血管周圍間隙在帕金森病中的研究進(jìn)展

郭璇珠綜述， 陳麗萍審校

血管周圍間隙(perivascular space，PVS)，又稱Virchow-Robin間隙，是腦部小血管(不包括毛細(xì)血管)周圍介于兩層軟腦膜之間的充滿液體的隔間，該管道用于腦脊液(cerebro-spinal fluid，CSF)和間質(zhì)液交換以及清除腦內(nèi)廢物。常見于基底節(jié)(basal ganglia，BG)、半卵圓中心(centrum semiovale,CSO)、中腦和皮質(zhì)下白質(zhì)等區(qū)域[1]。正常的PVS直徑一般小于2 mm，若大于，則稱為擴(kuò)張的PVS(enlarged perivascular space，EPVS)[2]，目前被認(rèn)為是代謝、遺傳、血管疾病以及神經(jīng)退行性疾病等的特征[1]。

帕金森病(Parkinson’s disease，PD)是一種慢性神經(jīng)退行性疾病，表現(xiàn)為運動和非運動癥狀的改變，以多巴胺能神經(jīng)元變性和異常α-突觸核蛋白沉積為主要病理特征[3]。目前，越來越多的證據(jù)表明PVS與PD密切相關(guān)。本文從PVS與PD相關(guān)聯(lián)系方面進(jìn)行綜述。

1 PVS在帕金森病中的可能病理機(jī)制

1.1 α-突觸核蛋白和多巴胺能神經(jīng)元 PVS有助于清除大腦中異常的α-突觸核蛋白[4]。在PD中，由于α-突觸核蛋白沉積增加，可能積聚在PVS中，導(dǎo)致EPVS的產(chǎn)生[5]。多巴胺能神經(jīng)元變性也會產(chǎn)生過多的代謝廢物，積聚在PVS中，導(dǎo)致阻塞，加重PVS負(fù)擔(dān)[6]。Li等[7]發(fā)現(xiàn)PD患者BG和黑質(zhì)中有較多EPVS，且在黑質(zhì)附近比健康對照組有更多的EPVS，該差異可能與黑質(zhì)中多巴胺能神經(jīng)元的變性有關(guān)。

積累的α-突觸核蛋白可能轉(zhuǎn)化為寡聚α-突觸核蛋白和路易小體，繼而損害多巴胺能神經(jīng)元[8]，減少多巴胺轉(zhuǎn)運蛋白攝取[7]。且α-突觸核蛋白的過度聚集會誘導(dǎo)膠質(zhì)細(xì)胞激活，隨后導(dǎo)致炎癥細(xì)胞因子的釋放，并最終加劇多巴胺能神經(jīng)元的退化[5]。

1.2 類淋巴系統(tǒng) 新發(fā)現(xiàn)的類淋巴系統(tǒng)(Glymphatic系統(tǒng))是位于PVS內(nèi)的液體系統(tǒng)，在清除大腦中的廢物(如α-突觸核蛋白等)方面也起著重要作用。且在睡眠期間通過PVS更有效地排出間質(zhì)液和代謝廢物，而在清醒狀態(tài)時參與較少[3]。大量CSF通過星形膠質(zhì)細(xì)胞末端足突間隙和AQP4水通道蛋白，經(jīng)動脈周圍間隙流入間質(zhì)后，驅(qū)動著間質(zhì)液和間質(zhì)溶質(zhì)進(jìn)入深引流靜脈周圍的靜脈周圍空間，最終清除大腦中的廢物[5,9]。

有研究通過阻斷PD小鼠模型的顱外淋巴引流促進(jìn)了腦實質(zhì)中α-突觸核蛋白的積累，使星形膠質(zhì)細(xì)胞上 AQP4 極性破壞，并激活小膠質(zhì)細(xì)胞[10]，進(jìn)而導(dǎo)致反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞增生，從而加劇了類淋巴系統(tǒng)清除缺陷，這一過程又促進(jìn)了α-突觸核蛋白相關(guān)病理[5]。

1.3 毒性CSF蛋白 毒性CSF蛋白包括tau蛋白與Aβ42等。tau蛋白是一種微管相關(guān)蛋白，在多種神經(jīng)退行性疾病可能被釋放到細(xì)胞外間隙。同時α-突觸核蛋白可以加速tau蛋白的磷酸化，二者相互作用可能誘導(dǎo)這兩種蛋白的纖維化[7]。多數(shù)研究認(rèn)為PD患者CSF中tau蛋白增加，然而也有研究發(fā)現(xiàn)CSF中的tau蛋白變化不明顯[7,11]。研究發(fā)現(xiàn)黑質(zhì)中有EPVS的PD患者神經(jīng)元變性程度更高，且比沒有的患者表達(dá)出更多的tau蛋白[7]。最近一項研究表明BG-PVS與PD的認(rèn)知能力下降獨立相關(guān)，這種關(guān)聯(lián)可能部分由毒性CSF蛋白介導(dǎo)[12]。

1.4 腦部微結(jié)構(gòu)改變 腦部微結(jié)構(gòu)的改變也可能是PVS相關(guān)機(jī)制的重要組成部分[6]。多數(shù)晚期PD患者有白質(zhì)微結(jié)構(gòu)的脫髓鞘和軸突變性[13]。BG中的PVS數(shù)量與深部白質(zhì)高信號負(fù)荷相關(guān)，與軸突的脫髓鞘和稀疏相對應(yīng)[14]。PVS負(fù)荷的嚴(yán)重程度與鄰近白質(zhì)纖維的完整性有關(guān)，影響鄰近白質(zhì)的微觀結(jié)構(gòu)[6]。

1.5 其他 多種遺傳和環(huán)境因素可能導(dǎo)致黑質(zhì)多巴胺能神經(jīng)元退化，產(chǎn)生過多神經(jīng)元碎片以及其他代謝廢物[5]，并堆積在PVS，導(dǎo)致代償性擴(kuò)張。另外，神經(jīng)元和膠質(zhì)細(xì)胞的喪失也可能導(dǎo)致局部腦組織萎縮，在血管和腦實質(zhì)之間形成更大的空間[7]，即導(dǎo)致EPVS。上述過程可能會相互作用并循環(huán)往復(fù)，從而對黑質(zhì)的損害不斷增加[7]。盡管PD伴黑質(zhì)EPVS患者表現(xiàn)出較低的DAT攝取率，但相關(guān)性并不顯著[7]。

2 PVS與帕金森病癥狀

2.1 PVS與帕金森病的行為障礙 BG中的EPVS及深部腦室四周白質(zhì)高信號(white matter hyperintensities,WMH)與PD患者的運動損傷密切相關(guān)，甚至可能會加重運動癥狀，特別是運動遲緩和僵硬[15]。PVS可能導(dǎo)致運動癥狀的特征性不對稱,運動癥狀較嚴(yán)重的肢體同側(cè)蒼白球有更多EPVS[16]。其次，BG中正常大小PVS(normal-sized PVS，nPVS)與運動表型也存在聯(lián)系，常見于凍結(jié)步態(tài)，并且是凍結(jié)步態(tài)的生物標(biāo)志物[1]。且有研究證明WMH與BG-nPVS之間呈正相關(guān)[1]。此外，Shen等[6]認(rèn)為左腦BG的PVS數(shù)可以反映PD運動癥狀的嚴(yán)重程度和進(jìn)展，右腦PVS數(shù)較多的患者需要更高劑量的抗PD藥物，這與PD可能存在PVS通路功能障礙的假說一致。

EPVS對PD運動癥狀的影響涉及多個部位及通路。紋狀體-丘腦-皮質(zhì)通路是PD運動遲緩的重要神經(jīng)通路，而包括丘腦底核、橋腦腳核、視覺空間和執(zhí)行網(wǎng)絡(luò)在內(nèi)的通路被認(rèn)為與步態(tài)和姿勢損害有關(guān)[17]。總之，白質(zhì)和皮質(zhì)下網(wǎng)絡(luò)完整性對于保持步態(tài)和平衡至關(guān)重要，損壞則可能會出現(xiàn)運動障礙。

2.2 PVS與帕金森病的認(rèn)知障礙

2.2.1 腦血管病變 腦血管病變可影響PD的運動和認(rèn)知功能障礙，且與PD的疾病嚴(yán)重程度有關(guān)，其主要亞型腦小血管病，目前被認(rèn)為是PD患者認(rèn)知損害的危險因素[18]。腦小血管疾病和PD之間的相互作用機(jī)制，包括破壞多巴胺能和非多巴胺能通路以及共同的大腦網(wǎng)絡(luò)[19]。

在腦血管疾病中，高血壓是疾病嚴(yán)重程度的最重要預(yù)測因素。有研究證實BG-PVS負(fù)荷與高血壓血管病變和血管性認(rèn)知損害有關(guān)，且BG-PVS的嚴(yán)重程度與PD患者的認(rèn)知功能減退獨立相關(guān)，這提示PD患者的認(rèn)知障礙可能與高血壓血管病變有關(guān)[20]。

2.2.2 WMH 嚴(yán)重的WMH是PD認(rèn)知功能下降的獨立預(yù)測因子，并且WMH可以作為疾病快速進(jìn)展和PD患者轉(zhuǎn)化為癡呆的替代標(biāo)志物[20]。WMH與BG-EPVS負(fù)荷相關(guān)[21]。而高血壓又是BG-EPVS和WMH的公認(rèn)危險因素。因此，一些研究開始嘗試推測EPVS介導(dǎo)WMH對PD患者相關(guān)癥狀的潛在作用。

Shin等[15]證明BG-EPVS對認(rèn)知的影響是通過WMH介導(dǎo)的，主要是腦室周圍WMH，深部WMH對認(rèn)知的影響不顯著，而影響運動功能卻無需WMH的介導(dǎo)。BG-EPVS與認(rèn)知和運動癥狀都相關(guān)。WMH可能會加重已經(jīng)有缺陷的神經(jīng)元連接，從而增加認(rèn)知功能障礙[20]。此外，WMH(特別是腦室周圍WMH)可能導(dǎo)致其他非記憶領(lǐng)域的認(rèn)知功能障礙，這可能與起源于Mynert基底核的膽堿能通路有關(guān)[18]。

2.2.3 其他 血氧水平依賴(blood oxygen level dependent，BOLD)信號和相關(guān)的生理調(diào)節(jié)為CSF流量提供了睡眠相關(guān)的動力學(xué)，且確實發(fā)現(xiàn)了強(qiáng)烈的腦脊液運動與大的BOLD信號相耦合[22]。有研究推測BOLD和CSF偶聯(lián)與類淋巴系統(tǒng)的聯(lián)系可能與PD認(rèn)知功能障礙有關(guān),且其僅在認(rèn)知能力下降的PD患者中顯著降低[3]。

雖然有一些人認(rèn)為APOEε4等位基因在PD的認(rèn)知障礙中起重要作用[23]，但另外一些研究未能發(fā)現(xiàn)APOEε4等位基因在PD認(rèn)知衰退中的顯著相關(guān)性[15]。

3 PVS在帕金森病中的影像評估

3.1 磁共振成像(magnetic resonance imaging,MRI) PVS在MRI中的表現(xiàn)跟隨血管走行，因其內(nèi)充滿了類似腦脊液的液體，故信號強(qiáng)度類似于CSF，主要表現(xiàn)出T2特性，即T1加權(quán)圖像及FLAIR圖像呈低信號，T2加權(quán)圖像上呈高信號[24]。事實上，T2像目前被認(rèn)為是可視化PVS的最合適序列，與T1像相比，其在白質(zhì)的對比度更高[24]。形狀取決于血管與圖像采集平面的相對位置[24]。據(jù)報道，MRI可見的BG-PVS可能是預(yù)測帕金森病認(rèn)知功能減退的有用影像指標(biāo)[20]。

通過改進(jìn)成像序列和后處理技術(shù)，超高場MRI即7T-MRI掃描逐漸發(fā)展起來，進(jìn)一步提高對PVS的研究精度。最近的幾項研究表明使用超高場磁共振成像是可行的，并提供了準(zhǔn)確識別和定量PVS的可能性，是評估尺寸較小的PVS的可靠工具[1,6,24]。

亞毫米MRI，即通過對MRI脈沖序列的改進(jìn)，可以在亞毫米級別實現(xiàn)更精細(xì)的全腦覆蓋的新型MRI也在不斷發(fā)展。Barisano等[25]首次使用亞毫米MRI對PVS進(jìn)行了定量分析，成功顯示腦中PVS分布。

3.2 彌散張量成像(diffusion tensor imaging,DTI) DTI衍生特征反映了周圍腦組織和來自PVS的液體的擴(kuò)散特性，因此EPVS可能對DTI特征產(chǎn)生重大影響。Taoka等[26]在阿爾茲海默病患者中首次使用DTI-ALPS通過對側(cè)腦室沿血管周圍空間以及投射纖維和關(guān)聯(lián)纖維擴(kuò)散率的分析，成功評估了腦內(nèi)類淋巴系統(tǒng)的活性。有研究觀察到有EPVS的PD患者中DTI有相應(yīng)改變[2]。PD中單側(cè)大腦半球PVS負(fù)荷與同側(cè)DTI衍生特征顯著相關(guān)[6]。最近一項研究成功用DTI-ALPS評估了PD患者α-突觸核蛋白在EPVS的蓄積[27]。

3.3 其他 Kiviniem等[28]的研究表明，低頻(<0.1 Hz)靜息功能磁共振成像BOLD信號與腦脊液動力學(xué)有關(guān)，可通過測定類淋巴系統(tǒng)間接研究EPVS[3]。近幾年使用鞘內(nèi)注射增強(qiáng)MRI對EPVS的研究也在不斷發(fā)展[26]，但因具有侵入性，缺乏相關(guān)臨床相關(guān)研究。此外，Lee等[29]發(fā)現(xiàn)PD中紋狀體EPVS無法用多巴胺轉(zhuǎn)運體正電子發(fā)射斷層掃描，即DAT-PET進(jìn)行評估。

4 PVS負(fù)荷

PVS負(fù)荷的定義為反映PVS增大程度的PVS量化指標(biāo)，包括PVS個數(shù)和體積。前面的多個研究已提到PVS負(fù)荷與PD的相關(guān)性。因PVS的負(fù)荷與白質(zhì)高強(qiáng)度相關(guān)，故PVS導(dǎo)致的某些改變可能反映在鄰近的白質(zhì)[14]。最近一項使用7TMRI的研究獲得PD的PVS負(fù)荷與運動癥狀嚴(yán)重程度有關(guān)的證據(jù)以及與認(rèn)知功能和情緒狀態(tài)顯著相關(guān)的結(jié)果[6]。高EPVS負(fù)荷還可能會導(dǎo)致局部神經(jīng)解剖結(jié)構(gòu)的破壞，導(dǎo)致嗅覺和注意力處理速度等特定癥狀的惡化[30]。

5 總結(jié)與展望

盡管PD與PVS相關(guān)研究在近幾年呈現(xiàn)出一種熱門趨勢，但目前大多數(shù)為臨床研究，相應(yīng)基礎(chǔ)研究較少，這可能成為未來研究的熱點。且二者之間的相關(guān)機(jī)制仍不是很明確，大多研究聚焦于基底節(jié)，其他區(qū)域知之甚少，需要進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)。此外，PVS的影像評估方法是又一熱門研究領(lǐng)域。PVS的一些相關(guān)因素，例如內(nèi)臟脂肪組織[21]、體重指數(shù)[25]等也可能與PD有關(guān)，但目前沒有相關(guān)研究。

總之，我們可以在已證實的依據(jù)的基礎(chǔ)上進(jìn)一步通過PVS來進(jìn)行PD的治療，并可以通過對相關(guān)病理、疾病及危險因素的間接治療來防治PD。未來研究應(yīng)該進(jìn)一步發(fā)展測量PVS相關(guān)的影像技術(shù)及基礎(chǔ)性研究，在此基礎(chǔ)上，可以使相應(yīng)機(jī)制的研究發(fā)展更加快速，并對帕金森病的臨床治療提供更加有用的依據(jù)。