腦卒中后抑郁發病機制的研究進展

湛清揚, 孔繁一， 呂亞男， 趙慧怡， 黃樹明綜述， 張 博審校

腦卒中是造成第三位全球人類死亡的原因，多數研究者更關注腦卒中后運動功能障礙，但腦卒中后患者的認知和情緒等方面也受到不同程度的損害，主要表現為精力不足、睡眠障礙、興趣降低、被動、悲觀甚至自殺。大約20%的腦卒中幸存者在12個月的隨訪中發展為抑郁癥[1]，并且腦卒中后抑郁(post-stroke depression，PSD)患者在10 y內死亡的可能性是腦卒中后無抑郁的3.4倍。所有腦卒中病例中，缺血性腦卒中占87%，大量文獻主要集中討論腦缺血后抑郁的機制，其發病機制近幾年來成為研究熱點，鑒于此，了解PSD的發病機制十分必要，可為臨床PSD的防治提供參考。

1 PSD發病機制

PSD的發病機制是多重的，神經遞質、神經炎癥、神經內分泌和神經可塑性等機制最為多見，其對PSD的預測和判定具有積極影響。

1.1 神經遞質與PSD 神經遞質中單胺類神經遞質包括5-羥色胺(5-HT)、去甲腎上腺素(NE)和多巴胺(DA)等，5-HT有助于調節情緒、社會行為、睡眠和記憶等，NE主要調節人的睡眠、情感和注意力，并參與了腦內獎賞和學習記憶等方面，DA調節情緒和情感等方面，單胺類神經遞質含量低下在抑郁癥發病過程中占據重要地位。此前已有大量研究證明，血清素轉運蛋白啟動子(5-HTTLPR)的多態性可以預測壓力和抑郁[2]。較低的DA、NE和5-HT水平可能有助于診斷PSD，選擇性5-HT再攝取抑制劑(SSRIs)主要阻斷突觸前膜5-HT再攝取，使突觸間隙中5-HT含量增加，從而緩解PSD患者的抑郁癥狀。Wang等成功制備PSD模型，發現大鼠的抑郁癥狀可被SSRIs西酞普蘭或5-HT1A受體(5-HT1AR)阻斷劑WAY-100635阻斷[3]。Mak等進行了一項Meta分析，發現5-HTTLPR LL、LS、LS基因型和L等位基因對從PSD中恢復有積極作用[4]，但5-HTTLPR中SS基因可能是PSD的危險因素[5]。因此，單胺類神經遞質及相關受體是與PSD最密切的機制之一。

除單胺類神經遞質外，氨基酸類神經遞質如谷氨酸(Glu)和γ-氨基丁酸(GABA)在體內保持動態平衡狀態。Glu在大腦皮質和海馬中濃度最高，這些腦區與情感和情緒等方面密切相關。在C57BL/6小鼠抑郁模型中，腦脊液中Glu水平異常升高與抑郁樣行為的發展密切相關[6]。過量的Glu通過鉀離子外流和鈣離子內流介導興奮性毒性從而導致細胞腫脹、凋亡和神經元死亡，隨后神經功能受到影響，缺血性腦卒中后Glu異常增加可導致樹突重塑、膠質細胞丟失和細胞結構改變，這些變化與應激有關，并可導致抑郁[7]。Dmitry Frank的實驗表明丙酮酸清除Glu是一種有效的方法來提供腦卒中后神經保護，并通過降低中樞神經系統Glu水平的升高來作為治療PSD的方法[8],Glu水平增加可作為PSD的早期診斷指標。GABA能神經元是一種抑制性神經遞質，GABA減少可致NE水平降低，從而患有抑郁，并且抑郁癥會破壞GABA功能[9]。有研究發現小腦頂核可能直接通過小腦至下丘腦Glu能和GABA能參與PSD，進一步說明氨基酸類神經遞質在PSD中發揮重要作用[10]。

1.2 神經炎癥與PSD 除了經典的神經遞質以外，中樞神經系統中星形膠質細胞和小膠質細胞誘導細胞因子產生，包括白介素(IL)、腫瘤壞死因子(TNF)和干擾素(IFN)等。當體內發生炎癥反應時，誘導相關炎性因子的表達，炎性因子增多會導致5-HT數量下降乃至耗竭，嚴重抑郁障礙(MDD)患者血清炎性細胞因子水平升高，抗抑郁藥如SSRIs，可以減少促炎細胞因子IL-1、IL-6、IL-1β、TNF-α和IFN-γ等或增加抗炎細胞因子IL-10等。Spalletta研究并提出了“細胞因子假說”，促炎細胞因子與5-HT相互作用，可能導致炎癥過程的放大，并導致邊緣區吲哚胺2，3-雙加氧酶(IDO酶)的激活，將色氨酸轉化為犬尿氨酸，并繼發旁邊緣結構5-HT的耗竭，由此產生的生理功能障礙可能導致PSD[11]。另外，炎癥介質水平的升高被認為與PSD有關，促炎細胞因子IL-1、IL-2、IL-6、IL-17、IL-1β和TNF-α等增加與PSD密切相關[12]。此外，升高的細胞因子還可以通過改變突觸后5-HT1A和5-HT2A受體數目，影響5-HT轉運，從而減少腦內的5-HT及其代謝產物5-HT1AA參與PSD的發生。抗炎IL-4和IL-10有保護神經作用，防止大腦合成5-HT的能力降低，IL-10也是預測腦卒中嚴重程度、生活能力和康復的指標，近期研究表明，較低的IL-10可用于預測PSD的發生[13]。這些結果揭示了細胞因子可與神經遞質相互作用，共同調控情緒。高敏C反應蛋白(hypersensitive C-reactive protein，Hs-CRP)與腦卒中急性期的神經損傷密切相關，可以作為反映機體炎癥強度的血清炎癥指標[14]。也有學者研究表明入院時血清Hs-CRP水平升高與腦卒中后6個月的抑郁癥狀相關[15]。Hcy可以作為腦卒中的生物標志物，伴隨著Hcy水平的增高，NE及5-HT水平減少從而導致抑郁。并且研究發現缺血性腦卒中高水平的Hs-CRP和較高的Hcy可能也與PSD有關[16]。

腦卒中作為腦外傷的一種，可以在受損的腦區引發強烈的炎癥反應，受損的神經元釋放細胞因子，激活小膠質細胞，激活的小膠質細胞可以表現出促炎(M1)或抗炎(M2)狀態，腦卒中后腦內主要具有M1表型的小膠質細胞，與男性MDD患者相比，女性MDD患者在不同情況下都表現出增加的M1極化和降低的M2極化[17]。研究發現小膠質細胞誘導的伏隔核、海馬和下丘腦中的IDO1,使5-HT合成明顯下降，由此產生的生理功能障礙在PSD發病機制中起關鍵作用[18]。

除了公認的小膠質細胞，其它炎癥標志物也引起廣泛關注。腦卒中發生后中性粒細胞和單核細胞數量升高，淋巴細胞減少，中性粒細胞/淋巴細胞(NLR)是一種容易獲得并且經濟實際的實驗室指標，并被認為是一種新的炎癥標志物，可以預測缺血性腦卒中患者的死亡率[19]，NLR的增加與女性老年抑郁癥顯著相關，但與男性無關[20]。一項研究中共納入299例缺血性腦卒中患者， 78名患者(26.1%)在1個月時被診斷出患有PSD，與腦卒中患者和正常對照組相比，PSD患者在入院時表現出更高的NLR水平，因此入院時NLR的增加與PSD相關[21]。單核細胞/淋巴細胞(MLR)已被作為MDD患者炎癥的外周標志物[22]。Kai-qi Ding等實驗發現所有腦卒中患者24 h內PSD組MLR值顯著高于非PSD組，腦卒中后24 h內的MLR與3個月的PSD密切相關，提示MLR可能參與了PSD的炎癥機制[23]。較高的血小板計數是炎癥的預測指標，血小板活化并且其含量增高在抑郁癥中發揮重要作用，同時也是腦血管疾病患病率增加的危險因素之一，血小板與淋巴細胞比值(platelet-lympho-cyte ratio，PLR)的水平升高與MDD風險增加相關[24]，PLR通過激活炎癥反應和氧化應激而成為PSD的預測因子,入院時PLR升高是預測PSD發展的一個重要標志物[25]，其隨時間是否變化還有待深入研究。因此，動態觀察腦卒中患者的NLR、MLR和PLR等水平有助于早期發現PSD并預測其嚴重程度。

1.3 神經營養因子與PSD 與PSD有關的神經生長因子主要有腦源性神經營養因子(brain-derived neuro-trophic factor，BDNF)、胰島素樣生長因子-1(IGF-1)，BDNF通過兩個受體系統TrkB和p75NTR介導復雜的信號發生作用，TrkB受體是一種典型的酪氨酸激酶，樹突釋放成熟的BDNF并激活TrkB受體，具有修復受損神經并且并能夠防止神經元受損和死亡，并維持神經元的存活、神經細胞的生長及調節突觸可塑性。BDNF的前體ProBDNF優先與p75NTR結合，激活核因子-κB(NF-κB)等，TrkB和p75NTR通路的激活導致截然相反的效應，BDNF在神經元生長、成熟中需要通過TrkB的信號，而p75NTR通路觸發了細胞凋亡和抑制突觸形成[26]。BDNF和5-HT在神經功能中發揮重要作用，如維持神經元存活和參與神經發生，同時，給予抗抑郁劑SSRIs可增強BDNF的表達。Li等對216例腦卒中患者研究發現，血清BDNF水平≤10.2 ng/ml時3個月內PSD發生的概率為80.3%[27]。并且PSD大鼠杏仁核中小膠質細胞和神經元中BDNF和TrkB表達降低參與PSD的發病機制[28]，BDNF的TrkB基因rs1778929和rs118732與PSD的風險增高顯著相關[29]。可見BDNF及相關基因和受體對PSD的診斷具有深刻意義。

IGF-1因其影響腦卒中后的康復而備受關注。IGF-1是一種由下丘腦-垂體-促生長軸產生的神經營養因子，被認為是導致MDD的潛在因素。Wei Zhang等人的臨床實驗表明入院時血清IGF-1水平較低與PSD具有相關性，這些改變可能參與了PSD的發生發展，間接提高IGF-1可能為PSD提供新的干預靶點[30]。

1.4 神經內分泌與PSD 下丘腦-垂體-腎上腺軸(Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis，HPA軸)是調節情緒的神經內分泌系統，首先，當下丘腦接收到來自海馬或其他組織的信號時，下丘腦室旁核釋放促腎上腺皮質激素(corticotropin-releasing hormone,CRH)，從而引起促腎上腺皮質激素(adrenocorticotropic hormone,ACTH)和糖皮質激素(glucocorticoid,GC)的合成和釋放[31]。隨后，HPA過度激活，有研究報道HPA軸功能亢進是造成抑郁的原因之一，并且HPA軸通過調節5-HT來參與抑郁狀態[32]，糖皮質激素和皮質醇及其受體是HPA軸的重要組成部分。腦卒中后，HPA軸過度激活，由于負反饋機制受損，3種激素無法維持平衡，最終，大量的皮質醇產生并積累，并且抑郁癥患者的唾液、血漿和尿液中均可檢測到皮質醇濃度升高[33]。研究發現腦卒中早期血清IL-6和皮質醇水平顯著高于非PSD組的患者[34]，進一步說明皮質醇與PSD相互作用，但具體機制有待深入研究。此外，5-HTTLPR基因多態性與更高和更長時間的皮質醇相關，這可能使得在面對壓力時更易患有抑郁[35]。以上研究提示神經內分泌功能異常可能與PSD的發生發展密切相關，同時神經內分泌異常又與神經遞質的調節障礙相關，神經內分泌與神經遞質的相互作用可能參與了PSD的發生發展。

下丘腦內源性大麻素與HPA能夠相互作用，并且此前對人類和動物的研究表明，大麻素受體可能在抑郁癥中發揮關鍵作用。內源性大麻素受體CB1可以在腦損傷急性期保護神經元免受興奮性毒性損傷，Wang等對大鼠進行大腦中動脈閉塞(MCAO)和慢性不可預見溫和刺激(CUMS)制備PSD模型，隨即評估了在下丘腦表達的CB1和CB2受體含量，PSD大鼠表現出CB1受體表達下調，腹腔反復注射CB1或CB2受體激動劑可抑制PSD大鼠抑郁樣行為的發展，因此CB1受體的減少可能與PSD的發展有關[36]，進一步說明HPA軸及相關激素和受體的改變可以更嚴謹、準確地判斷PSD。

2 結 論

PSD中多種發病機制相互關聯、相互影響。單胺類神經遞質為最主要的發病機制，并且炎癥細胞因子和小膠質細胞能引起腦內5-HT減少，單核細胞、中性粒細胞和淋巴細胞等比值改變可以作為預測PSD的生物標志物，同時升高的Hcy和Hs-CRP水平與PSD之間存在相關性，神經炎癥、神經營養因子和神經內分泌異常與神經遞質間的相互聯系涉及到體內的多個系統從而誘發PSD。未來需要大量研究尋找更重要的PSD發病機制以供臨床參考,以期早期對PSD進行預測和干預，降低PSD的發病率及死亡率。