基礎胰島素周制劑的研發與臨床研究進展

郭立新

北京醫院 國家老年醫學中心，北京 100730

2022 年恰逢胰島素規模生產并開始臨床應用的100 年。胰島素的發現給糖尿病患者的治療帶來了革命性的變化。近百年以來，胰島素經歷了三次大的更新迭代。從動物胰島素到人胰島素，再到胰島素類似物，近期又有新一代胰島素類似物和雙胰島素類似物應用于臨床［1］，每一次的創新與突破，都使得胰島素治療的有效性和安全性較前趨于完善。發展至今，胰島素類似物由于結構改變，藥代/藥效動力學變化，在模擬生理性胰島素分泌和減少低血糖發生風險等方面，優于人胰島素而被廣泛應用于臨床［2］，但醫學從未停止研發的步伐，為了減少注射次數，優化降糖方案，提高患者胰島素治療的依從性，新近基礎胰島素周制劑應運而生。

1 基礎胰島素的出現

胰島素的分泌包括基礎胰島素分泌和進餐時的胰島素分泌，糖尿病患者的主要病理生理機制為胰島素的分泌缺陷和（或）作用缺陷。高血糖是糖尿病的主要病理特征，將血糖控制在正常或接近正常范圍可降低糖尿病患者微血管、大血管病變發生的風險［3-4］。隨著病情進展，胰島β 細胞功能逐漸減退，在其他治療策略不能良好控制血糖時，胰島素治療就成為2 型糖尿病高血糖管理的主要手段［5］。胰島素治療原則在于盡量模擬生理性胰島素分泌和作用［6］。基礎胰島素約占胰島素全天分泌總量的50%［7］，能抑制肝臟糖原分解和糖異生、促進外周組織（肌肉、脂肪）攝取葡萄糖，而降低空腹血糖，維持葡萄糖穩態和調控葡萄糖代謝相關的生命活動。現有的基礎胰島素類似物能較好地模擬生理性基礎胰島素分泌模式，在劑量恰當的情況下，每日注射1 次基本能平穩控制基礎（餐前）血糖水平，無明顯的血藥濃度峰值，低血糖（尤其夜間低血糖）風險低于傳統的中、長效胰島素［5-6］。基礎胰島素既可以與口服降糖藥聯合用于胰島素起始治療，也可以與餐時胰島素聯合用于強化降糖治療［5,8］，或胰高糖素樣肽受體激動劑（glucagon-like peptide-1 receptor agonist，GLP-1RA）聯合治療［6］。2022美國糖尿病學會（American Diabetes Association，ADA）糖尿病醫學診療標準［8］指出，基礎胰島素聯用口服降糖藥的是常用的胰島素起始治療方案。《中國2 型糖尿病防治指南（2020 年版）》［5］同樣推薦，基礎胰島素是常用起始胰島素治療方案之一。

2 基礎胰島素的發展及未被滿足的需求

為了研發出作用時間更長，療效更平穩的基礎胰島素，隨著DNA 重組技術的發展，人們不斷嘗試開發延長作用時間的胰島素制劑。目前常用的延長胰島素藥代動力學的方法包括添加魚精蛋白、改變等電點、脂肪酸酰化技術等［9-11］。

（1）添加魚精蛋白。胰島素中加魚精蛋白通過其蛋白序列N 末端的多個堿性氨基酸能夠與胰島素形成絡合物，降低溶解度以晶體形式形成沉淀，不僅可增加穩定性，而且延緩體內釋放、吸收過程，使得胰島素注射劑具有作用時間更長、療效更穩定的優點［9］。如中效胰島素（NPH，中性魚精蛋白鋅胰島素），長效胰島素（PZI，精蛋白鋅胰島素），但存在明顯的吸收高峰，不能很好地模擬水平雖低但平穩持久的基礎胰島素分泌，且吸收模式的變異度大，易造成患者發生低血糖［12］。（2）改變等電點。使胰島素分子結合更多帶正電荷的氨基酸殘基，等電點由pH 5.4 升高到接近中性，在人體pH 值接近中性的環境下，注射到皮下的胰島素溶解度降低，以結晶形式存在，從而延緩吸收。如甘精胰島素［10］。（3）脂肪酸酰化技術。在胰島素分子上增加脂肪酸鏈，形成雙六聚體或多六聚體長鏈，并可逆性結合血漿白蛋白，延緩胰島素單體釋放，從而延長其半衰期。如地特胰島素、德谷胰島素［11］。

基礎胰島素經過多次技術改進，在安全、平穩控制血糖中發揮了很大的作用。但中國2 型糖尿病患者仍存在起始基礎胰島素治療時機較晚，起始劑量偏低且在起始治療后劑量調整不足等問題，是導致胰島素治療后血糖控制不滿意的重要原因［13］。研究表明，糖尿病患者不愿使用胰島素的原因之一為害怕注射和（或）血糖監測頻繁［14］。PURPOSE研究結果同樣提示，58%的2 型糖尿病認為注射不方便，37%存在注射恐懼；醫生也認為患者不接受注射治療的原因是不方便（68.5%）、注射恐懼（66.5%）［15］。且隨著糖尿病患者胰島素注射及血糖監測次數的增加，胰島素注射及血糖監測恐懼隨之增加［16］。而目前基礎胰島素均為日制劑，需要每天一次注射，注射較為頻繁，且每周需調整劑量2～3 次及多點血糖監測，患者依從性差，影響生活質量［17］。因此，需要研發注射次數少且不增加不良反應的胰島素制劑，從而能夠降低治療負擔，提高治療依從性，促進血糖達標。

3 新型胰島素周制劑應運而生

在GLP-1RA 周制劑成功用于治療2型糖尿病患者的鼓舞下，研究人員開始研發一周一次的胰島素制劑。目前在研但尚未上市的胰島素周制劑有Icodec胰島素（諾和諾德公司）、BIF LY3209590（禮來公司）、PE0139（美國PhaseBio 公司）、HM12460A（LAPS胰島素）與HM12470（LAPS 胰島素-115）（韓國韓美藥業）、AB101（美國Antria/Rezolute 公司）、單鏈胰島素Fc 融合變體（阿斯利康藥業）和GZR4（中國甘李藥業）［18］。目前，從發表的文獻來看，Icodec胰島素具有相對多的研究數據。

3.1 結構優化使胰島素半衰期更長，滿足一周給藥需求

新型基礎胰島素周制劑Icodec 胰島素是一種新型基礎胰島素類似物，延續脂肪酸酰化技術，改變氨基酸序列，通過連接子連接脂肪酸側鏈，延長作用時間，每周注射一次，即可滿足一周的基礎胰島素需求。Icodec 胰島素在人胰島素的分子結構中去除B30（B 鏈第30 位氨基酸蘇氨酸），還在B29K（B 鏈第29 位的賴氨酸）處通過連接子連接了C20的脂肪酸鏈,獲得了與白蛋白強而可逆的結合能力（約為地特胰島素的9.5 倍）。同時，進行氨基酸替換A14E（A 鏈第14 位的酪氨酸替換為谷氨酸）、B16H（B 鏈第16 位的酪氨酸替換為組氨酸）、B25H（B 鏈第25 位的苯丙氨酸替換為組氨酸），這些替換增加分子穩定性、降低了酶對其降解作用，也降低胰島素受體介導的清除作用，延長其半衰期。A14E 和B25H 的氨基酸替換增加了Icodec 的可溶性，制劑濃度達到700 U/mL（為甘精胰島素100 U/mL的7 倍），依然具有良好的可溶性，使得Icodec 胰島素每周一次注射劑量的體積與基礎胰島素每日一次注射劑量的體積相似。通過這些精準的化學修飾，Icodec 胰島素在人體內的半衰期達到196 h、達到最大濃度中位時間為16 h［19］。皮下注射后，Icodec胰島素六聚體解離為單體，進入到血液循環，與白蛋白強而可逆的結合，形成與白蛋白結合的循環庫，并從中逐漸持續地釋放。Icodec 胰島素在給藥3～4 次后達到穩定狀態［20］。穩態下Icodec 每周給藥，降糖療效日間分布接近平均［21］。

體外的藥理學研究表明，Icodec 胰島素是一種人胰島素受體（insulin receptor，IR）完全激動劑，其表現出與人胰島素相同的作用模式，能夠磷酸化IR 并刺激胞內信號通路（AKT 和ERK）［19］。功能試驗證明，Icodec 胰島素可引起與人胰島素相同的代謝效應，包括脂肪細胞中的葡萄糖攝取和脂肪生成，以及刺激肝細胞中的糖原合成［19］。

3.2 Icodec 胰島素的療效和安全性

Icodec 胰島素處于Ⅲ期臨床試驗階段，尚未在國內外上市。I 期臨床研究［19］顯示出Icodec 胰島素具有良好的耐受性，未觀察到嚴重不良事件、嚴重低血糖事件或注射部位反應。為期26 周，評估Icodec 胰島素在未使用過胰島素的2 型糖尿病患者中的療效和安全性的核心2 期臨床試驗（4383）［22］結果顯示，Icodec 胰島素組自基線到第26 周糖化血紅蛋白（glycated hemoglobin A1c，HbA1c）水平變化，HbA1c 達標患者比例，空腹血糖（fasting plasma glucose，FPG）水平變化，體重變化，低血糖發生率，與甘精胰島素U100 組相似，但自基線到第26 周平均9 點自我血糖監測（self-monitoring of blood glucose，SMBG）變化顯著更優，估計治療差異（estimated treatment differences，ETD）為-0.44 mmol/L，95CI［-0.78～-0.09］、葡萄糖目標范圍（3.9～7.8 mmol/L）時間（time in range，TIR）增加78 min/d（ETD 5.4%，95CI［0.7～10.1］），胰島素劑量減少約20%（ETD 0.81 U/d，95CI［0.69～0.94］）。另外一項2 期臨床研究（4465）［23］，將205 例未使用過胰島素治療的2型糖尿病患者隨機分為Icodec 胰島素滴定A 組（目標為4.4～7.2 mmol/L，調整±21 U/周），Icodec 胰島素滴定B 組（目標為4.4～7.2 mmol/L，調整±28 U/周），Icodec 滴定C 組（目標為3.9～6.0 mmol/L，調整±28 U/周）和甘精胰島素U100 組（目標為4.4～7.2 mmol/L，調整±4 U/d）4 組，評價每周一次Icodec 胰島素不同滴定方案與每日一次甘精胰島素U100 治療16 周后的療效和安全性。結果顯示，各組TIR 較基線明顯改善，均＞70%，其中Icodec 滴定B 組TIR 顯著優于甘精胰島素U100 組，TIR 增加102 min/d；各組HbA1c 較基線改善（分別為-1.0%、-1.2%、-1.4%、-1.0%），Icodec 胰島素滴定C 組HbA1c 改善顯著優于甘精胰島素U100 組（ETD -0.36%，95CI［-0.58～-0.14］）；各組治療期間，有臨床意義（血糖＜3.0 mmol/L）和嚴重低血糖（嚴重的認知障礙需要外部援助來恢復）事件數均較低。

另外一項2 期臨床研究（4466）［24］，既往使用基礎胰島素血糖控制不佳的2 型糖尿病患者，轉換為Icodec 胰島素或甘精胰島素U100，評估Icodec胰島素兩種不同的轉換方案（使用100%負荷劑量組與不使用負荷劑量組）與甘精胰島素U100 治療16 周后的療效和安全性。結果顯示，與甘精胰島素U100 組相比，Icodec 胰島素負荷劑量組TIR 顯著更優（ETD 7.88%，95CI［1.83～13.93］），HbA1c 水 平自基線變化更顯著（ETD -0.23，95CI［0.49～0.02］），各組低血糖發生率都相似。

4 展望

胰島素經過添加魚精蛋白、改變等電點、脂肪酸酰化技術等多次變革，每一次變革，都為我們提供了更優化的胰島素治療方案。新型基礎胰島素周制劑Icodec 胰島素延續脂肪酸酰化技術，改變氨基酸序列，通過連接子連接脂肪酸側鏈，延長作用時間，每周一次注射，減少了注射次數，有利于提高患者依從性、降低治療負擔、優化血糖管理。無論是未使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，還是已使用胰島素治療的2 型糖尿病患者，Icodec 胰島素在達到良好血糖控制的同時低血糖風險低，有助于優化血糖管理。其他制藥公司的胰島素周制劑研究也在緊鑼密鼓地進行中。當然，包含Icodec 胰島素及其他胰島素周制劑的療效與安全性還需要在Ⅲ期臨床研究及可以預見的未來上市后進行進一步驗證，但未來可期。