高齡房顫病人再發(fā)卒中應(yīng)用抗栓治療引起臀部出血1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)

孫藝洋 彭?yè)P(yáng)

1 病例資料

病人女，90歲，2020-09-10因突發(fā)意識(shí)不清6 h，就診于中國(guó)醫(yī)科大學(xué)附屬盛京醫(yī)院老年醫(yī)學(xué)科。入院時(shí)病人昏迷，頭顱MRI檢查：雙側(cè)額葉、基底節(jié)區(qū)、左側(cè)枕葉及左側(cè)小腦半球急性腦梗死；腦內(nèi)多發(fā)梗死及軟化灶；腦白質(zhì)疏松；腦萎縮。

病人既往高血壓30余年；冠心病，房顫病史16年，1年前因急性腦梗死遺留右側(cè)肢體活動(dòng)不靈，失語(yǔ)，并逐漸處于臥床狀態(tài)。本次發(fā)病后建議抗凝治療，但家屬因怕出血拒絕。急性期經(jīng)過(guò)對(duì)癥治療半個(gè)月，病人意識(shí)逐漸好轉(zhuǎn)，出院時(shí)CHA2DSVASc評(píng)分為6分；HAS-BLED評(píng)分為3分，卒中及出血風(fēng)險(xiǎn)評(píng)分均升高，建議抗凝治療，但家屬仍拒絕。2020-10-21病人因經(jīng)常嗆咳再次來(lái)院，化驗(yàn)檢查發(fā)現(xiàn)D-二聚體為16 705μg/L，較2020-09-10住院時(shí)(3125μg/L)明顯升高，其他炎癥指標(biāo)正常，排除了同樣可以導(dǎo)致D-二聚體升高的腫瘤、炎癥以及急性心肌梗死等疾病。考慮病人處于嚴(yán)重的高凝狀態(tài)，為預(yù)防血栓給予速碧林(那屈肝素鈣)0.4 mL/d皮下注射抗凝，因病人無(wú)急性心肌梗死等合并癥，且出血風(fēng)險(xiǎn)較高，因此未予聯(lián)合抗血小板治療。監(jiān)測(cè)凝血功能發(fā)現(xiàn)D-二聚體明顯下降，病人生命體征平穩(wěn)，一般狀態(tài)良好。2020-11-06病人突發(fā)左臀部腫脹、疼痛，呈被動(dòng)體位。實(shí)驗(yàn)室檢查示：WBC為5.66×109/L，中性粒細(xì)胞百分比為77.2%，Hb為112 g/L，CRP為21.50 mg/L， D-二聚體為298μg/L，肌酐為96.5μmol/L，肌鈣蛋白I(高敏)為0.0306μg/L，肌酸激酶為418 U/L，其余指標(biāo)正常。予完善骨盆CT及三維重建，結(jié)果提示：左臀部軟組織明顯腫脹，臀肌血腫。停用速碧林。2020-11-09病人左臀部及大腿皮膚黏膜呈現(xiàn)大面積瘀斑，尿量逐漸減少，間斷心絞痛、間停呼吸、Ⅰ型呼吸衰竭、血壓下降。復(fù)查示：WBC為12.04×109/L，RBC為1.5×1012/L ，Hb為46 g/L，PLT為246×109/L，網(wǎng)織紅細(xì)胞百分比為11.741%， Ham試驗(yàn)、the Cooms試驗(yàn)、蔗糖溶血試驗(yàn)以及血細(xì)胞簇分化抗原試驗(yàn)陰性。D-二聚體為1047μg/L，總膽紅素為31.2μmol/L，結(jié)合膽紅素為9.8μmol/L，非結(jié)合膽紅素為21.4μmol/L，肌酸激酶為1765 U/L，肌酸激酶MB同工酶為31 U/L，CRP為120.00 mg/L，便潛血定量為151 ng/mL。血?dú)夥治觯簆H為7.52，二氧化碳分壓為34.1 mmHg，吸氧狀態(tài)下氧分壓為72.0 mmHg。病人出現(xiàn)重度貧血及多器官功能衰竭，復(fù)查頭部CT提示腦內(nèi)多發(fā)梗死及軟化灶，無(wú)新發(fā)出血。先后給予輸注紅細(xì)胞懸液5 U糾正貧血，制動(dòng)，積極抗感染，興奮呼吸中樞，改善冠脈供血、營(yíng)養(yǎng)心肌等治療。病人左臀部出血逐漸吸收，未發(fā)現(xiàn)其他部位出血跡象，各項(xiàng)異常指標(biāo)逐漸恢復(fù)。2020-11-27 Hb升至98 g/L。后病人進(jìn)行經(jīng)外周靜脈(PICC)置管，置管后出現(xiàn)左上臂腫脹，檢查彩超結(jié)果提示左上肢頭靜脈管腔內(nèi)血栓形成。當(dāng)時(shí)D-二聚體為3389μg/L，根據(jù)病人情況啟動(dòng)口服抗凝治療方案為拜瑞妥10 mg/d鼻飼。之后監(jiān)測(cè)病人皮膚黏膜、相關(guān)血生化指標(biāo)。用藥兩月余，無(wú)出血發(fā)生，臀部血腫完全吸收，D-二聚體逐漸下降，出院前復(fù)查為499μg/L，病人順利出院。

2 討論

高齡老人是房顫的高發(fā)人群，也是卒中的高危人群。房顫性卒中的發(fā)生率是非房顫性卒中的5倍[1]。隨著抗凝藥物的應(yīng)用，房顫性卒中的發(fā)生率明顯下降[2]，但抗凝治療引起的出血等不良反應(yīng)使得病人及家屬懼怕抗凝治療。尤其是對(duì)于高齡老人，抗凝治療率更加不理想。本例病人具有多年的房顫病史，未進(jìn)行規(guī)律的抗凝治療。病人近半年多次發(fā)生卒中，且本次發(fā)病突然，結(jié)合頭顱MRI表現(xiàn)，其前后循環(huán)及雙側(cè)多發(fā)散在新發(fā)梗死，考慮房顫所致心源性卒中可能性大。根據(jù)2019美國(guó)心臟協(xié)會(huì)/美國(guó)卒中協(xié)會(huì)(AHA/ASA)急性缺血性卒中早期管理指南推薦，對(duì)于大多數(shù)合并房顫的急性缺血性卒中病人，出現(xiàn)神經(jīng)功能癥狀后4～14 d可啟動(dòng)口服抗凝治療。病人急性卒中半個(gè)月后CHA2DSVASc及HAS-BLED評(píng)分均高，建議啟動(dòng)口服抗凝治療，但病人家屬仍因懼怕出血拒絕。

D-二聚體是反映凝血和纖溶活性的生物標(biāo)記物[3]，近年來(lái)也成為了預(yù)測(cè)房顫病人血栓形成風(fēng)險(xiǎn)的直接指標(biāo)[4]。病人第二次入院時(shí)D-二聚體高達(dá)16 705μg/L，靜脈血栓或再次卒中的風(fēng)險(xiǎn)極大，因此我們立即啟動(dòng)了抗凝治療。我們初始選擇低分子肝素進(jìn)行抗凝治療的原因包括該藥作用時(shí)間較長(zhǎng)，可預(yù)防靜脈系統(tǒng)血栓，嚴(yán)重出血并發(fā)癥少，較安全[5]。但病人應(yīng)用該藥半個(gè)月仍出現(xiàn)了罕見的臀部肌肉血腫。臨床上抗栓藥物治療所致的大出血以胃腸道出血及顱內(nèi)出血多見[6-7]。研究發(fā)現(xiàn)，肌肉軟組織大出血僅占5%～9.4%[8-9]，其中以下肢血腫為主，臀部出血只占1.6%。引起出血的抗栓藥中口服抗凝藥占75.7%，而新型口服抗凝藥物(NOAC)只占4.6%，低分子肝素等胃腸外抗凝藥物占15.5%[5]。本例病人肌肉出血量較大，予暫停抗凝治療，出血停止后監(jiān)測(cè)到D-二聚體再次明顯升高，且出現(xiàn)了上肢靜脈血栓，我們?cè)俅螁?dòng)抗凝治療且選擇了肌肉血腫發(fā)生率非常低的NOAC利伐沙班進(jìn)行小劑量口服。

利伐沙班可以通過(guò)直接、高選擇性地抑制Xa因子(FXa)，從而阻斷內(nèi)外源性抗凝，同時(shí)可抑制血栓的形成及凝血酶的生成。代謝通過(guò)肝腎雙通道實(shí)現(xiàn)，多次用藥體內(nèi)無(wú)蓄積，具有安全性高、特異性高、起效快、與其他藥物及食物的相互作用較小、無(wú)需監(jiān)測(cè)國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)等優(yōu)點(diǎn)，目前在房顫病人中得到了廣泛應(yīng)用[10-11]，也被推薦用于靜脈血栓栓塞性疾病的預(yù)防與治療。指南中用于非瓣膜性房顫抗凝的利伐沙班推薦劑量為20 mg/d，低體質(zhì)量、高齡(>75歲)病人酌情使用15 mg/d[11]。但是由于高齡老人出血風(fēng)險(xiǎn)較高[12]，已有研究在高齡非瓣膜性房顫病人的抗凝治療中進(jìn)一步將利伐沙班減量至10 mg/d，該研究中，利伐沙班組病人無(wú)新增缺血性卒中及出血病例[13]。在深靜脈血栓防治方面，某研究以利伐沙班10 mg/d口服為試驗(yàn)組，以低分子肝素為對(duì)照組對(duì)髖部術(shù)后的老年病人進(jìn)行抗凝治療，通過(guò)下肢血流速度、凝血功能進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果提示利伐沙班具有更好的療效[14]。本例高齡病人卒中后長(zhǎng)期臥床，我們既要兼顧預(yù)防靜脈血栓及房顫性卒中再發(fā)，還要考慮病人既往抗凝肌肉大出血的情況。病人在應(yīng)用低分子肝素抗凝治療期間D-二聚體下降過(guò)快，出血發(fā)生時(shí)為298μg/L，停藥后D-二聚體又逐漸升高。有研究發(fā)現(xiàn)，D-二聚體在500μg/L以下是房顫病人預(yù)防血栓形成的安全范圍[15]。本例病人改用小劑量利伐沙班后，D-二聚體下降趨勢(shì)緩和，目前用藥2個(gè)月降至499μg/L。且病人耐受性良好，Hb水平正常，未發(fā)現(xiàn)皮膚黏膜少量出血情況，無(wú)新發(fā)血栓癥狀。這也從另一個(gè)側(cè)面反映出小劑量利伐沙班抗凝效果很好。因此，對(duì)于血栓栓塞風(fēng)險(xiǎn)和出血風(fēng)險(xiǎn)均高，尤其是既往曾發(fā)生出血的高齡老人，可以選擇10 mg/d的利伐沙班抗栓治療。

該病例帶給我們很多反思。高齡不是抗凝的禁忌，但是高齡房顫病人抗凝方案一定要個(gè)體化，既要考慮抗凝預(yù)防栓塞風(fēng)險(xiǎn)的有效性，還應(yīng)兼顧高齡老人的易出血傾向，因?yàn)橐坏┏霈F(xiàn)出血等不良反應(yīng)，進(jìn)展迅速，甚至很快發(fā)展為多器官功能不全而導(dǎo)致死亡。NOAC的應(yīng)用范圍越來(lái)越廣，對(duì)高齡老人的安全性也很好，但長(zhǎng)期有效性和安全性還有待進(jìn)一步觀察。