糖代謝與睪酮關系的研究進展

包宇航 鄭仁東

眾所周知，睪酮對人體生長發育有著至關重要的作用。持續降低的睪酮水平是男性性腺功能減退的標志。研究表明，糖代謝紊亂與性腺功能障礙之間互為因果，關系密切。一方面，糖尿病病人的性腺功能減退發病率很高，其中有48.0%的早發性T2DM男性病人并發性腺功能減退，26.7%的晚發性T2DM男性病人并發性腺功能減退[1]。另一方面，性腺功能減退也是糖尿病的常見合并癥，正常生理水平的睪酮能夠發揮維持胰島素敏感性的作用。胰島素抵抗是糖尿病發病的關鍵環節，已有數據顯示，低睪酮濃度與胰島素抵抗及糖尿病有關[2]。本綜述擬回顧睪酮與糖代謝的相關研究，并闡述糖尿病及胰島素抵抗與睪酮關聯的可能機制。

1 糖尿病與睪酮水平

睪酮缺乏與葡萄糖耐量異常、糖尿病密切相關。臨床上，男性T2DM病人往往合并性腺功能減退癥，睪酮水平降低[3]。研究顯示，男性糖尿病病人血清睪酮水平降低與糖尿病的發生發展互為因果[4]。低睪酮也是T2DM甚至代謝綜合征(MS)發生的預測因素[5]，同時，糖尿病本身也會導致睪酮水平的降低，從而引發性腺功能減退。

然而，最近的研究顯示，男性和女性的血清睪酮水平對空腹血糖調節受損(IFG)和T2DM的影響存在差異，即隨著血清睪酮水平的升高，男性的糖耐量異常或糖尿病的進展減慢，而女性會增加[6]。此外，睪酮水平越高，男性患T2DM的風險越低，但女性的風險卻越高。Rasmussen等[7]也發現，血漿總睪酮和游離睪酮水平的升高與女性患T2DM的風險增加相關。這些有意義的結果值得臨床關注與進一步研究。

另外有研究發現，早期男性T2DM并發性腺功能低下所引發的睪酮水平變化能夠通過代償維持，然而隨著病人年齡增長、病程增加以及心血管病變惡化，機體代償功能開始逐漸減退，進而表現出明顯的性功能減退癥狀，且BMI、MS、胰島素抵抗指數(HOMA-IR)及黃體生成素(LH)是男性T2DM病人性腺功能減退的獨立影響因素[8]。已有部分試驗發現，睪酮替代治療有利于血糖的控制，可改善糖尿病癥狀和性功能障礙[9]，但并不是所有的男性病人都表現出有益的效果[10]。現階段尚缺乏大規模隨機對照研究的證據證實睪酮替代療法對男性T2DM病人有益，且不建議在未出現性腺功能減退的男性糖尿病病人中僅出于改善代謝控制的目的而開始睪酮治療。此外，還應繼續進行生活方式改變和抗糖尿病藥物治療。現有研究認為，與血糖控制者相比，對于未控制血糖的T2DM肥胖病人，減肥可能對改善性腺功能或提高睪酮水平有更大的價值[11]。

2 糖尿病與睪酮的作用機制

2.1 促性腺激素釋放激素(GnRH) 糖尿病病人睪酮水平降低的機制可能是，低水平的胰島素通過影響GnRH基因表達的早期生長反應基因1號(Egr1)途徑、細胞外調節蛋白激酶(ERK)途徑和神經肽Y(NPY)神經元途徑等抑制GnRH的活性，直接或間接導致GnRH的分泌與釋放減少[12]。另一方面，在高血糖狀態下，TNF-α、IL-1β、CRP等炎癥因子能夠抑制下丘腦GnRH的釋放，從而導致睪酮水平降低[13]。

2.2 氧化應激 高血糖誘導的氧化應激增加是男性性腺功能減退的可能機制之一。研究發現，低水平的維生素C存在于糖尿病高血糖引起的氧化應激中，補充維生素C消除了高血糖癥中的脂質過氧化，可能在由活性氧介導的疾病中具有治療作用[14]。在另一項研究中，補充維生素C治療的高血糖大鼠的睪酮水平部分恢復，提示低水平維生素C可能通過氧化應激導致睪酮水平下降[15]。現有研究發現，植物提取物類黃酮具有抗氧化作用，可通過減少氧自由基而增加血清睪酮水平[16]。

2.3 肥胖 肥胖在糖尿病伴有性腺功能減退的病人中扮演著極其重要的角色。研究顯示，男性肥胖病人的血清總睪酮水平與T2DM肥胖病人有顯著差異，在雙向機制的影響下，男性的肥胖與睪酮水平之間存在顯著負相關[17]。肥胖男性脂肪細胞數量增加，導致芳香化酶活性過度激活，增加了雌二醇(E2)的分泌，而E2向下丘腦和垂體負反饋，抑制促性腺激素分泌，減少LH的產生[18]，進而減少睪酮的分泌，導致低睪酮血癥[19]。腹型肥胖可能是低睪酮水平的主要決定因素[20]。但有研究認為，肥胖男性睪酮水平的降低可能與脂肪細胞肥大、胰島素抵抗和炎癥水平有關，而與芳香化酶活性增加無關。另外，炎性脂肪細胞因子TNF-α和IL-6抑制下丘腦GnRH的產生，進而抑制LH和促卵泡生成素(FSH)的釋放，這又會抑制睪酮分泌，從而導致性腺功能減退[21]。

2.4 線粒體功能 線粒體是糖代謝的主要場所，體內Ca2+平衡失調與T2DM有關，目前已發現線粒體相關內質網膜(MAMs)在調節Ca2+水平和線粒體功能中的重要性，其可能參與葡萄糖穩態和胰島素敏感性的調節。有研究顯示，睪酮水平下降可能通過影響MAMs導致線粒體功能障礙[22]及鈣穩態失調[23]，進而促進男性糖尿病的發生發展。

2.5 雄激素受體(AR) 胰島B細胞的數量和功能決定了胰島素的分泌量，對T2DM的發生發展具有重要意義。睪酮在雄性大鼠的胰島B細胞發育中起關鍵作用。實驗證明，雄性大鼠中的睪酮水平至少部分通過激活胰島B細胞AR來調節胰島B細胞數量，并且胰島B細胞AR在高血糖條件下也被抑制[24]。因此，睪酮水平下降可以通過抑制胰島B細胞AR的功能來影響胰島B細胞數量，從而導致糖尿病的發生。然而，關于睪酮水平是否以及如何影響胰島素分泌，具體機制目前尚不清楚。

3 胰島素抵抗與睪酮水平

胰島素抵抗是T2DM的主要發病機制之一，也是糖尿病前期的表現之一。睪酮濃度與胰島素抵抗和(或)T2DM之間存在關聯[25]。睪酮在分子水平上控制參與糖酵解及糖原合成，在胰島素敏感(IS)的性腺功能減退男性病人中，因胰島素仍發揮作用，所以糖酵解過程并沒有改變[26]。但胰島素抵抗病人睪酮水平會降低，兩者呈負相關。另外，胰島素抵抗似乎是肥胖男性睪酮缺乏的主要決定因素[27]，而血糖控制水平與低睪酮水平無關。一項對149例男性高血壓病人的研究發現，胰島素抵抗的高血壓病人較非胰島素抵抗組睪酮水平更低，且下降幅度更快[28]，提示胰島素抵抗水平與血清總睪酮水平呈負相關，說明胰島素抵抗能夠抑制睪酮的產生，促進男性性腺功能減退的發生。

另一方面，研究發現睪酮水平顯著缺乏的病人比睪酮水平輕微缺乏的病人具有更顯著的胰島素抵抗[29]。不同的是，男性1型糖尿病(T1DM)病人的睪酮水平與胰島素抵抗呈正相關[30]，而睪酮低水平的T2DM病人相較于正常水平病人的胰島素抵抗顯著增加，這提示睪酮水平低的T2DM病人更容易出現胰島素抵抗。

有意思的是，研究發現中年男性T2DM病人的血清睪酮水平與HOMA-IR、空腹胰島素(FINS)呈負相關，而給予病人降糖治療后，其HOMA-IR明顯下降，血清睪酮水平及睪酮分泌指數(TSI)顯著升高，提示胰島素抵抗改善可提高中年男性T2DM病人的血清睪酮水平[31]。另外，值得關注的是，睪酮替代療法改善了HOMA-IR，提示雄激素可能通過改善葡萄糖的轉運，抑制炎癥反應，保護線粒體功能，抑制脂肪細胞和組織的增殖等機制改善胰島素抵抗[32]。

4 胰島素抵抗與睪酮的作用機制

4.1 下丘腦-垂體-性腺軸途徑 下丘腦-垂體-性腺軸及胰島素抵抗之間可能存在復雜的相互作用。研究發現，糖尿病合并性腺功能減退是由于胰島素抵抗，導致下丘腦-垂體-性腺軸改變，表現為LH及睪酮水平的下降[3]。另外，Zheng等[8]研究發現，糖尿病病人中高HOMA-IR組病人的LH及睪酮下降水平遠遠低于低HOMA-IR組，提示胰島素抵抗通過垂體調節性激素的變化。

4.2 類固醇5α還原酶(SRD5A) 已知SRD5A催化睪酮轉化為二氫睪酮(DHT)，類固醇5α還原酶1型(SRD5A1)影響睪酮到DHT的轉化速率，在睪酮和DHT的分解代謝中起著核心作用。現有研究發現，SRD5A1 rs1691053基因突變能夠下調HOMA-IR并提高胰島素敏感性[33]。

4.3 炎性細胞因子 肥胖或內臟脂肪的增加導致促炎性細胞因子(如TNF-α和IL-1β)的分泌增加，抑制性腺軸的活性，增加胰島素抵抗。由于睪丸間質細胞上存在胰島素受體，高胰島素狀態導致睪丸間質細胞分泌睪酮進一步減少，最終導致進行性性腺功能減退。脂肪細胞因子脂聯素(ADPN)是一種胰島素增敏激素，能夠改善小鼠的胰島素抵抗。研究發現，T2DM病人中睪酮水平與循環ADPN直接相關，睪酮減少可能通過抑制ADPN的分泌增加胰島素抵抗[34]。

4.4 其他 研究顯示，胰島素抵抗與睪酮水平之間的聯系并不獨立于性激素結合球蛋白水平[35]，胰島素抵抗病人的性激素結合球蛋白水平下降，導致血清睪酮下降。然而，糖尿病病人低性激素結合球蛋白水平介導睪酮水平降低的過程，目前尚不清楚。另外，改變生活方式或胰島素增敏劑也有助于提高睪酮水平，在縱向隨訪的男性糖尿病病人中，隨著時間的變化，其睪酮水平與胰島素抵抗呈負相關。

綜上所述，睪酮水平與糖尿病和胰島素抵抗之間存在復雜的關系。睪酮缺乏與T2DM之間的關系，可能是由涉及肥胖相關因素所介導的，或通過調節GnRH水平，以及參與氧化應激反應或影響線粒體功能及胰島B細胞AR作用來實現的。而胰島素抵抗與睪酮水平的相互作用機制與下丘腦-垂體-性腺軸途徑、SRD5A1 rs1691053基因突變、炎癥細胞因子及性激素結合球蛋白等方面有密切聯系。總而言之，研究睪酮水平與糖代謝和胰島素抵抗之間的相互作用機制對臨床具有十分重要的價值。