健康醫療數據相關研究的倫理審查要點重構及其論證

張海洪

隨著電子病歷、大數據等核心技術和信息化平臺的快速發展，健康醫療數據廣泛應用于各類健康相關研究。健康醫療數據相關研究不僅從深度和廣度上極大地拓展了傳統生物醫學研究的范疇，也深刻影響了醫學研究的思路、方法和范式。同時，大數據研究也面臨一系列挑戰，技術維度的挑戰包括數據本身的特點，現有的數據分析模型和方法，以及數據處理系統可能存在的局限等[1]。倫理維度的挑戰包括隱私保護、數據主體授權、數據的負責任使用等。這些挑戰直接影響健康醫療數據相關研究的質量。倫理審查作為此類研究最重要的倫理監管舉措之一，迫切需要結合研究特點，梳理審查要點，提升審查質量。

在本文中，筆者將立足國際倫理指南對健康醫療數據相關研究提出的要求，結合我國當下倫理審查實踐現狀和挑戰，嘗試進一步重構和論證健康醫療數據相關研究的倫理審查要點，為倫理審查工作提供一定的參考。

1 國際倫理指南對健康醫療數據相關研究提出的要求

2016年，國際醫學科學組織理事會(The Council for International Organizations of Medical Sciences,CIOMS)和世界衛生組織(World Health Organization,WHO)聯合發布《涉及人的健康相關研究國際倫理準則》(InternationalEthicalGuidelinesforHealth-relatedResearchInvolvingHumans，以下簡稱“CIOMS倫理準則”)[2]。其中，第十二條準則針對健康相關研究中數據的收集、儲存和使用提出要求，強調涉及數據存儲的機構必須建立一套管理系統，確保這些數據用于將來的研究已獲得授權，同時，研究者不得損害數據主體的權利和福利。基于研究目的的數據收集和存儲，需要獲得數據主體相應的明確知情同意或泛化知情同意(broad consent)。如涉及泛化知情同意，需配備恰當的治理機制，確保其有效性。如果涉及使用常規臨床診療數據，必須實施知情的選擇退出程序(informed opt-out procedure)，且確保該程序滿足以下條件：(1)患者知曉該程序存在；(2)提供了充分的信息；(3)明確告知患者可以撤回他們的數據;(4)確保患者的拒絕和退出能夠真正被實現。少數情況下，如果涉及使用既往數據，且這些數據沒有獲得數據主體的知情同意，在滿足以下條件時，倫理委員會可以考慮豁免知情同意要求：(1)只有豁免知情同意，研究才有可能進行；(2)研究具有重要的社會價值；(3)研究對受試者及其所在社群的風險不大于最小風險。

同年，世界醫學會(World Medical Association, WMA)發布《關于健康數據庫和生物樣本庫的倫理考慮》文件[3]。該文件在《赫爾辛基宣言》的基礎上，補充了專門針對使用健康數據庫和生物樣本庫的倫理原則，并提出治理建議，強調健康數據庫和生物樣本庫的治理必須遵循以下原則：(1)保護個體(protection of individuals)，堅持數據主體的權利應始終優先于科學和其他利益相關方(other stakeholders)的利益(interest)；(2)公開透明(transparency)；(3)參與和包容(participation and inclusion)，健康數據庫和生物樣本庫建設應積極咨詢并鼓勵數據主體及其所在社群參與；(4)負責任(accountability)，健康數據庫和生物樣本庫應確保對各利益相關方的可及性和回應性(accessible and responsive)。

2 健康醫療數據相關研究的倫理審查現狀及挑戰

健康醫療數據的使用涉及敏感個人信息，根據2016年《涉及人的生物醫學研究倫理審查辦法》(以下簡稱“11號令”)等法規規定，健康醫療數據相關研究屬于涉及人的生物醫學研究范疇，需要進行倫理審查。近年來，隨著《民法典》《個人信息保護法》等法律法規相繼頒布生效，隱私權、個人信息保護的法律規制不斷完善。在倫理審查實踐領域，此類研究的倫理審查迫切需要進一步探索和完善，在確保嚴格遵循國際公認的倫理準則以及國內現行相關法律法規前提下，促進健康醫療數據相關研究的規范、有序、快速發展。

有學者指出，健康醫療大數據研究除了滿足傳統倫理審查的基本要求外，應重點關注研究風險獲益比、知情同意程序、隱私保護措施等內容[4]。在風險獲益評估方面，應將數據的敏感性、數據來源的合法性以及研究目的的性質納入考量。同時，關注研究可能涉及的隱私泄露風險，堅持數據收集和使用的最小必要原則。在知情同意方面，應結合研究擬使用數據的相關特點，包括數據收集方式、敏感性等，采用恰當的知情同意模式。在隱私保護方面，倫理委員會應考察研究人員資質、基礎設施、數據可及性權限管理以及數據安全保障等內容。這些建議為健康醫療數據相關研究的倫理審查提供了很好的思路和指導。需要補充強調的是，一方面，此類研究的風險獲益比、知情同意程序、隱私保護措施仍需要不斷探討和持續完善；另一方面，倫理審查不僅要關注這些核心問題，還需要以更加全面和深入的視角進行關注。

目前，“低風險”“豁免知情同意”成為諸多倫理委員會開展健康醫療數據相關研究倫理審查的“關鍵詞”。相比于傳統的涉及人的生物醫學研究，健康醫療數據相關研究可能不會與個體受試者產生直接接觸或互動(interaction)，或者往往不會直接基于研究目的收集相關數據。這一特征對倫理審查的風險評估和知情同意要求都產生了直接的影響。因為健康醫療數據相關研究往往不涉及生理風險，因此容易形成“無風險”或“低風險”的直覺認知。盡管數據的隱私風險正得到越來越多的關注，但當前倫理審查實踐中的風險評估和風險控制仍顯得過于單薄。這點最突出的表現是對風險的考慮主要集中在個人的隱私保護，因此，“去標識”(或“編碼”)數據往往成為風險控制的“安全港”。相應的，對于敏感數據以及數據可能帶來的群體風險相關認知暫時還有很大的提升空間。同時，對于很多涉及回顧性使用健康醫療數據的研究，尤其涉及較大樣本量或相關大數據研究時，現行的倫理審查實踐往往傾向于“豁免知情同意”。樣本量大、知情同意不可行等往往是研究者提出申請豁免知情同意的理由。而倫理委員會暫時也沒有標準化的尺度和指南作為知情同意豁免依據，導致審查實踐中知情同意的實質倫理要求滑坡為“知情同意豁免”的程序。這些問題和挑戰與倫理審查的制度機制建設、能力建設密切相關，也進一步突顯了深入探討基于健康醫療數據研究特點的倫理審查機制、提升倫理審查質量的必要性和迫切性。

3 健康醫療數據相關研究的倫理審查要點重構及補充

如前所述，健康醫療數據相關研究的倫理審查既要重點關注研究風險獲益比、知情同意程序、隱私保護措施等內容，還要將更多的細節納入審查要點，以確保更加全面、充分、客觀的倫理審查。

首先，需要再次重申，科學研究的根本目的在于產生可普遍化的新知識。研究本身的科學價值和社會價值是開展涉及人的研究最重要的倫理辯護[2]，也是倫理的臨床研究必須滿足的七個條件之一[5]。然而，隨著涉及人的健康相關研究快速發展，也出現了很多沒有價值的(uninformative)研究[6]，這些研究不僅無法為患者、醫生、研究者或政策制定者提供有價值的信息，還會帶來一系列倫理問題，包括占用寶貴的研究資源，給受試者帶來不必要的風險，浪費研究者的時間和精力，提供誤導性的信息等。健康醫療數據相關研究由于數據的可及性、廣泛性和多元性等特征，為研究實施提供了較大的便利，但并不意味著可以降低開展此類研究的科學和倫理標準，即研究必須具有科學和社會價值。具體來講，要求研究擬探討的問題本身是重要且尚未被解決的。一方面，這樣一種重要性取決于對問題的探討所產出的信息可能做出的貢獻，精準地識別可能的貢獻是非常重要的，因為其決定了研究的價值和可能的獲益；另一方面，“尚未被解決”這一問題現狀要求研究者必須充分了解該問題相關研究的最新進展，并提供相關文獻綜述信息，避免不必要的重復研究。同時，還需要恰當的研究設計和研究方法，確保能為研究問題提供有效的證據，即研究設計的科學有效性。理論上，研究的科學價值和科學有效性這兩個細節問題需要在研究的“科學審查”環節進行重點把關，對研究是否予以立項進行充分的科學論證和同行評議。這個程序應在倫理審查之前進行。但是，由于目前尚未建立標準化的科學研究立項同行評議/科學審查機制，不同類型研究(包括不同資助體系)之間也存在較大差異，使得倫理審查在一定程度上不得不承擔“科學審查”的相關職責。固然，倫理委員會批準一項研究必須要確認該研究具備科學有效性[7]，但是，過多地承擔“科學審查”職責也可能導致倫理委員會的使命偏離，影響倫理審查質量，這一點需要在倫理審查機制建設的整體布局上推動持續優化和改進。

第二，在前述科學審查的基礎上，倫理委員會應重點關注健康醫療數據相關研究目的的合理性和合法性。倫理委員會對此類研究目的合理性的審查應平衡好科學價值與數據主體合理期待之間的關系，應充分尊重數據主體及其所在社群的合理偏好、文化傳統、社會習俗等，避免帶來不必要的傷害。健康醫療數據相關研究往往涉及數據的二次使用，例如，臨床診療數據、互聯網數據等，數據主體提供信息的初衷并不是基于科學研究的目的。因此，相關數據如果可能用于將來的科學研究，獲得數據主體的事先同意(或授權)是至關重要的，這不僅是基于尊重原則和保障數據主體知情權的倫理要求，更是維護公眾信任的必要條件。在基因研究領域，哈瓦蘇帕案例(Havasupai case)的經驗教訓[8]為我們提供了深刻警示。此外，合法性審查則需要確保擬開展的研究符合國家相關法律法規規定。一個基本的前提要求，健康醫療數據相關研究可能涉及的數據來源必須是合法的，研究者及其合作團隊有義務向倫理委員會提供相關數據來源的合法性證明，一旦涉及可能的違規收集、處理等情況，原則上，該研究則不能開展。同時，數據的可及性是另一個需要關注的重點。盡管可及性是開展研究的前提，但是，數據可及并不一定意味著就能合理合法地將這些數據用于科學研究，科研機構、研究者和倫理委員會必須清楚地意識到這一點。

第三，健康醫療數據相關研究的數據治理和數據管理應納入倫理審查重點。以真實世界研究為例，根據國家藥品監督管理局藥品審評中心的《用于產生真實世界證據的真實世界數據指導原則(試行)》規定[9]，如果涉及回顧性收集的數據，需要進行適用性評價。第一步先進行初步適用性評價，從數據的可及性、合規性、代表性、關鍵變量的完整性、樣本量等維度對源數據進行評價和選擇，確保其符合研究方案的分析要求。具體要求包括：(1)源數據所在數據庫處于活動狀態且研究團隊具有數據使用權限；(2)數據使用符合倫理規范、數據安全、隱私保護相關要求；(3)源數據包含了與研究目的相關的關鍵變量；(4)可用數據滿足研究方案統計分析需要的樣本量。第二步則是對經治理的數據進行適用性評價，包括對數據的相關性、可靠性以及相關數據治理機制進行評價，考察其是否可能產生真實世界證據。相關性評價應重點關注關鍵變量和信息的覆蓋度，確保暴露/干預和臨床結局定義的準確性，關注目標人群的代表性，確保多元異構數據能夠進行個體水平的準確鏈接。此處，目標人群的代表性應重點強調公平性(justice)和包容性(inclusive)，避免將少數人群或脆弱人群不合理地排除在外，造成偏倚。可靠性評價應重點關注數據的完整性、準確性，確保數據治理方案、治理過程公開透明，建立覆蓋數據提取、處理、清洗、結構化、存儲、傳輸、分析等各個環節的質量控制及評價標準。同時，研究者應制定質量保證計劃，確保研究合規開展。這些要求對于所有健康醫療數據相關研究都具有重要的借鑒意義。研究者應綜合考慮研究目的、擬使用數據的特點以及研究性質等因素，對數據質量，數據完整性、可及性、可靠性，數據安全，隱私保護等進行充分的考慮和設計。倫理委員會也應提升倫理審查能力，對相關內容進行仔細審查，并提出合理改進建議。

第四，健康醫療數據相關研究的倫理審查應進一步關注和重構此類研究的風險獲益評估。在風險評估方面，不僅需要審慎評估風險的程度，還要細化可能涉及的風險類型。一般情況下，健康醫療數據相關研究可能不大于最小風險。但如果涉及敏感個人信息和/或隱私信息時，是否“不大于最小風險”需要更加審慎和全面的評估。數據去標識(de-identification)或編碼作為保護個人信息最重要的機制，在大數據時代已經不再是一個可以有效保護個人隱私的安全港。同時，隱私風險不僅包括個人隱私，也包括群體隱私。去標識的數據也可能會識別特定的群體，包括標簽化、污名化或可能的歧視等。此外，研究目的能否被數據主體及其所在社群認同和接受，也涉及重要的心理和社會風險，研究者和倫理委員會都必須進行全面充分的考慮。研究者尤其應當在研究設計的早期階段通過倫理咨詢、社群參與等多方途徑盡可能全面地收集相關信息。在獲益方面，健康醫療數據相關研究往往不會給受試者帶來直接獲益，對社會可能的獲益又在很大程度上取決于研究質量以及研究產出的發表、傳播與轉化。由此，該類研究的獲益不僅要考慮研究本身的科學價值，還應關注研究本身的可操作性，以及研究結果發布方式、發布內容、發布時間等相關計劃和安排，確保研究的社會價值有實現的可能性。

第五，系統性規范健康醫療數據相關研究的知情同意程序和要求。知情同意一直是健康醫療數據相關研究的倫理審查重點和難點。知情同意作為傳統涉及人的生物醫學研究的基本倫理要求，在大數據時代面臨著前所未有的挑戰。這些挑戰主要表現為獲取大量潛在受試者知情同意的可行性和實操性、數據用于科學研究目的的不確定性(包括對數據將來的使用進行全面的前瞻性規劃)等。因此，有必要積極推進知情同意模式和機制創新，確保數據主體自主性和知情權的同時，結合研究特點，探索更加可行、高效的知情同意方式。對此，國際范圍內提出了“泛化知情同意”[10]“知情的選擇退出”[2]等新模式，國內學者也在積極探索推進泛化知情同意在醫療衛生機構的實施[11-12]，然而迄今為止，數據相關研究的知情同意規范仍有較大的提升和改進空間。筆者認為，除了探討泛化知情同意書的設計、泛化知情同意的適用范圍之外，泛化知情同意的治理機制和體系建設應成為進一步研究的重點。正如前文CIOMS倫理準則所強調，泛化知情同意的適用范圍應加以嚴格限定，避免濫用或誤用(如與“一攬子同意”混淆)。同時，還需要關注受試者隨時退出的權利，科研機構、研究者和倫理委員會需要通力協作，確保受試者隨時退出的權利能夠真正得以實現，包括個人有權要求信息處理者及時刪除違反相關法規規定或者雙方約定處理的個人信息；個人撤回同意后，個人信息處理者應主動刪除個人信息等。另外，CIOMS倫理準則認可了“知情的選擇退出”理念。在規范的制度機制保障前提下，泛化知情同意和知情的選擇退出可以形成互補，在一定程度上增加知情同意的可行性。然而，相比于我國當前法規采用的“選擇進入”(opt-in)模式，知情的選擇退出還屬于較新的概念，需要更加深入的理論論證和實踐機制設計，包括對公眾(潛在受試者)、研究者、倫理委員會以及科研機構等利益相關各方的全方位培訓，基礎設施建設等。當然，提出這些挑戰，并不意味著拒斥泛化知情同意和知情選擇退出，而是嘗試梳理引入這些新的知情同意模式需要前瞻性考慮和解決的問題。

目前，對于規范健康醫療數據相關研究知情同意的要求而言，一個可能的策略，是強調所有可能涉及將來用于科學研究的數據，都必須及時獲得數據主體有效的知情同意。對于基于特定研究目的前瞻性收集的數據，研究者必須在明確告知當下具體研究目的的同時，明確告知受試者本研究結束后相關數據的處理(包括銷毀)或可能的存儲使用情況。如果涉及銷毀，應告知計劃銷毀時間及相關責任人；如果涉及存儲或將來的二次使用，則需要獲得受試者的知情同意(或授權)。然而，對于將來可能涉及的二次使用，或可能的具體研究目的等，在當下往往暫時無法明確，這給事先的知情同意帶來了重大挑戰。在這個意義上，一個底線的倫理要求是，必須要明確地告訴受試者其數據可能用于將來的研究，同時，明確受試者有隨時退出和/或撤銷其知情同意的權利。對于那些基于科學研究之外的目的而收集的數據，無論是“選擇進入”模式的知情同意，還是知情的選擇退出，都是可以考慮的策略。但必須強調的是，無論采用哪種模式，數據主體的知情權都必須得到保障，包括充分的信息告知、數據主體各項權利的享有及保障其權利得以實現的機制，等等。這些系統性的舉措不僅需要在倫理審查程序納入重點考慮，還需要研究者、科研機構、資助機構等相關各方統一思想，充分認識知情同意本身的價值和意義，確保在研究設計、立項、實施、評估等不同環節關注知情同意，并強調其落實情況。同時，還需要加強知情同意相關的信息系統、溝通平臺等基礎設施建設，為知情同意的全過程管理提供便捷、操作性強的技術支撐。

此外，在綜合審查前述要點的基礎上，倫理委員會還應關注健康醫療數據相關研究的研究團隊是否勝任，例如，考察研究團隊構成是否具有數據科學、統計學、計算機科學等相關領域專家，是否能夠勝任符合研究需求的數據治理和數據管理相關要求；考察研究團隊擬使用的數據來源是否合法、是否符合倫理規范，敏感個人信息是否進行了恰當的處理和治理，是否遵循了最小必要原則；核對研究團隊成員是否完成了隱私保護相關倫理培訓。同時，倫理委員會還應評估研究機構和研究團隊所配備的資源(包括基礎設施、信息平臺等)是否能夠滿足研究需求，相關設備設施是否符合數據安全等要求。

4 結語

綜上所述，健康醫療數據相關研究的倫理審查既要遵循倫理審查的基本要求，關注研究的風險獲益評估、知情同意、隱私保護，也要結合數據研究相關的特點，關注研究的科學價值和社會價值，在科學審查和倫理審查環節重點把關，避免不必要的重復和無價值的研究。在強調研究價值和科學有效性的同時，還應重點審核和考慮研究目的的合理性和合規性，維護公眾信任。這兩點是倫理委員會審查批準健康醫療數據相關研究最基本的前提。在此基礎上，無論是科學維度，還是倫理維度，都應重點關注此類研究的數據治理和數據管理，確保研究質量。需要強調的是，健康醫療數據相關研究的風險獲益評估、知情同意程序等都需要在傳統倫理審查的基礎上推動創新，這既是對此類研究倫理審查提出的要求，也是其倫理審查質量改進的重中之重。總而言之，健康醫療數據相關研究不僅深刻影響和改變了臨床研究的范式，也對倫理審查制度機制提出了新的挑戰。此類研究的倫理審查機制本身如何實現持續改進、優化和創新，仍有待進一步更加細致和深入的研究。