化療藥物致周圍神經損傷的神經電生理分析：10例報道并文獻復習

劉磊 劉慶 杜云蕙

昆明醫科大學第一附屬醫院（1神經內科，2心內科） 昆明市 650032

惡性腫瘤極大地危害人類的健康，并將成為新世紀人類的第一殺手。在我國由于城鎮化、工業化、老齡化進程的加快，不良的生活方式和環境污染等因素的存在，惡性腫瘤發病率也是逐年呈遞增趨勢，該病已經成為繼心腦血管疾病后的第二位死亡原因。目前對于惡性腫瘤的常見治療手段有手術治療、化學治療及放射治療。而化學治療是腫瘤治療的重要手段，但化療藥物在殺滅腫瘤細胞的同時也會損傷正常的組織和神經，產生一系列的毒副作用。現將因使用化療藥物導致周圍神經損傷的10例患者的臨床及神經電生理結果報道如下，并結合相關文獻進行分析。

病歷資料

昆明醫科大學第一附屬醫院2020年8月至2021年2月因使用化療藥物治療后出現四肢麻木的患者10例到神經電生理室就診，其中男性4例，女性6例，年齡37～76歲，病程2個月至10年。其中中乳腺癌術后10年，發現肝肺轉移4年，術后進行多次化療者1例；乳腺癌肺轉移1例；乳腺癌術后1例；乳腺癌術前化療1例；肺癌術后4例；食道癌術后1例，甲狀腺癌+食管癌術后1例。10例患者中出現四肢麻木、刺痛伴有燒灼感7例，1例表現為右側上下肢麻木，1例雙下肢麻木，1例為雙上肢麻木。所有患者患病后都進行過2次以上化學治療，其中4例在第2次化療后出現四肢麻木、疼痛、燒灼感等感覺異常癥狀，4例在第3次化療后出現癥狀，2例在第4次化療后出現癥狀。最短在接受第二個療程后就出現雙上肢或雙下肢麻木的癥狀，表現為手指指尖、手掌、足趾、足底的麻木感。最長的1例10年間反復進行了多次化療，據患者回憶大約于第4個療程結束開始逐漸出現四肢麻木、刺痛、燒灼感等感覺異常癥狀，期間經營養神經藥物治療一段時間后稍有好轉，但又使用化療藥物后麻木等癥狀再次加重。所有患者的主要表現：四肢感覺異常，腱反射減弱或消失，運動功能無異常。患者使用的化療藥物有：紫杉醇、卡鉑、順鉑、替雷利珠單抗、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗等。根據化療患者的病情不同有不同的組合，如紫杉醇+卡鉑+替雷利珠單抗、替雷利珠單抗+紫杉醇+順鉑、紫杉醇、培美曲塞+卡鉑、替雷利珠單抗+多西他賽+順鉑等。10例患者均排除副腫瘤綜合征導致的周圍神經損傷、糖尿病性周圍神經病、酒精中毒后所致的周圍神經損傷、腕管綜合征、肘管綜合征等相關疾病。

電生理檢查 采用美國尼高力EDX肌電/誘發電位儀進行檢查，室溫25℃，患者皮膚溫度32℃左右，保持儀器接地良好。患者取仰臥位，安靜舒適，全身放松。分別對患者的雙側正中神經、尺神經、脛后神經、腓神經、股神經、腋神經進行運動神經傳導速度（motor conduction velocity,MCV）檢查，對雙側正中神經、尺神經、脛后神經及腓腸神經進行感覺神經傳導速度（sensory conduction velocity,SCV）檢查，雙正中神經、雙脛神經進行F波檢查，四肢末端進行交感神經電反應（sympathetic skin response,SSR）檢查。MCV是以超強刺激遠端、近端兩點，在相對應的遠端肌肉上接收，用兩刺激點間的距離除以兩點間潛伏期差即得運動神經傳導速度值。SCV采用逆向法，用記錄電極與刺激點之間的距離除以潛伏期取得感覺神經傳導速度值，分析其末端潛伏期、波幅及傳導速度，觀察周圍神經損傷的情況。對雙正中神經及雙脛神經F波的潛伏期及出現率進行觀察，觀察近端神經或神經根損傷的情況。對四肢末端進行SSR檢查，了解自主神經病變的情況。正常值參考湯曉芙所著《臨床肌電圖學》。

神經電生理結果 10例患者中檢測運動神經80條，末端潛伏期延長、傳導速度減慢或復合肌肉動作電位降低17條（21.3%）。感覺神經118條，末端潛伏期延長、傳導速度減慢或感覺神經動作電位降低76條（64.4%）。F波：10例患者的雙側正中神經、雙側脛神經近端神經或神經根損傷。SSR：10例患者的雙上下肢交感神經功能均有損傷，其中雙下肢嚴重損傷的有2例。電生理檢查共同特征：(1)四肢多發性周圍神經損傷（感覺纖維及運動纖維受累，以感覺纖維受累為主，脫髓鞘或/和軸索損傷）。(2)雙上下肢自主神經功能均有損傷，以雙下肢損傷明顯。

討 論

目前，惡性腫瘤嚴重威脅著人們的身體健康。化療藥物在對抗惡性腫瘤的同時，其不良反應也越來越受到人們的關注。但在以往的諸多不良反應中，化療藥物導致的周圍神經損傷卻較少引起重視。國外學者研究發現，化療藥物的毒性作用可以導致神經脫髓鞘或/和軸索變性。神經傳導速度是化療藥物所致周圍神經損傷診斷和評估的客觀指標，目前是大家公認的金標準［1-2］。本文中1例患者因患病時間長達10年，反復化療，次數較多，藥物使用種類也多，先后分別使用過長春新堿、紫杉醇、順鉑、曲妥珠單抗、帕妥珠單抗、吡咯替尼等，患者四肢麻木、疼痛、燒灼感等癥狀明顯持續時間較長，電生理表現為雙上下肢運動神經纖維及感覺神經纖維損傷明顯，損傷范圍廣、程度重。發病時間短的患者，僅于化療2次后出現雙側手指尖及足趾麻木，電生理表現為周圍神經感覺纖維受損的改變，而另外幾例患者雙上下肢周圍神經運動纖維及感覺纖維同樣有不同程度的損傷。除了常規檢查MCV和SCV，可以發現患者有髓神經大纖維有損傷外，我們還進行了SSR檢查，結果4例患者的無髓小纖維同樣有損傷的改變，而且雙下肢損傷重于雙上肢，這表明無論化療時間的長短、次數的多少，化療藥物使用都會導致周圍神經的大纖維和小纖維的損害。

大量的文獻與案例均可直接證明紫杉醇系藥物、鉑系藥物（如順鉑、卡鉑、奧沙利鉑）與長春新堿系藥物均可誘發背根神經節（dorsal root ganglia,DRG）的損傷，由于這些藥物不容易透過血腦屏障以及血-神經屏障等神經系統防御機制，故先破壞較為脆弱的DRG從而滲入其中并進一步損傷周邊神經，是目前學術界公認的主流損傷機制［3-5］。2014年左右研究者們對三種藥物對于DRG的損傷機制做出了深入的研究，發現以上三類抗癌藥物對于DRG細胞的損傷機理主要是對于其各類離子通道蛋白的破壞。Geisslinger課題組針對2014年以前的抗癌藥物對DRG的損傷機制進行深入研究綜述［6］，結果指出，該三種藥物均針對星形細胞、白細胞介素（IL-1β）、N-甲基天冬氨酸受體（NMDA）、腫瘤壞死因子（TNF-α）［7］、瞬時受體電位通道亞家族V（TRPV4）［8］與活性氧組分（ROS）產生顯著影響，可對DRG、星形細胞等細胞膜表面受體、離子通道以及其高爾基體等膜系統［9］的表面信號蛋白產生不可逆的損傷，從而抑制DRG中細胞膜離子通道、G蛋白偶聯受體、高爾基膜離子通道等的活性并破壞細胞內外的電勢梯度或第二信使的傳遞能力等。此外，這些藥物還會破壞一些酶的特殊靶點，例如奧沙利鉑可以抑制草酸鈣螯合物的形成以破壞DRG的代謝過程，也可破壞鉀離子通道KCNK4［10］，使其膜內電位紊亂，繼而誘發周圍神經的疼痛等癥狀。而長春新堿以及紫杉醇均被證明對于5-羥色胺受體（亦即血清素受體，5-HT）具有損壞性，通過影響該靶點的正常工作引起谷氨酸、乙酰膽堿、γ-氨基丁酸等多種神經遞質的調控紊亂，直接導致DRG的原發性損傷以及周邊神經慢性損傷。而長春新堿還被證明對于5-HT的運輸蛋白也具有一定的損害性。而紫杉醇的神經毒性最早受到關注，其損害機制也具有更深入的研究，一些學者證明了該類藥物還對鞘氨醇磷酸酯受體具有顯著的影響，破壞富集于神經細胞表面的該類受體，從而影響神經細胞的信號調控傳輸能力。還有一些課題組證明了紫杉醇類藥物也對CCL2-CCR2信號通路具有顯著影響［11］，可以誘發TRPV1、TRPA1等多類離子通道發生功能紊亂，引起神經疼痛、畏熱畏寒［12］等癥狀。

從上文的歸納中我們可以分析總結得到2014年前學術界對DRG以及周圍神經系統的損傷機制，主要研究重點在于研究該三類抗癌藥物對于DRG等神經元的表面離子通道以及與其相關的G蛋白偶聯受體的損害。大量實驗可證實這些藥物對于鈉離子通道（TRPV）、鉀離子通道（KCNK4）以及鈣離子通道（Cav）等均有顯著的影響。由于原發性DRG損傷以及周圍神經損傷等最顯著的癥狀是神經疼痛，故這些機理被認為是抗癌藥物神經毒性的主要引發機制。近年來，一些研究人員基于抗癌藥物的基本設計原理提出了其他的損傷機制。McKeage等課題組［13-14］研究了紫杉醇以及奧沙利鉑對于DRG神經元的細胞核影響，結果發現在24 h內DRG神經元的核仁尺寸會出現顯著的減小，其顏色深度也會出現顯著的降低。在其實驗測試的15～30 d內DRG神經元呈現出這種持續而顯著的變化，然而有趣的是，McKeage課題組發現當采用紫杉醇與奧沙利鉑聯合治療時這一趨勢會出現明顯的緩解。Jamesdaniel課題組進一步研究了奧沙利鉑引起這種核仁變化的內在機制，他們認為奧沙利鉑將會影響LIM區域轉錄因子（LMO4）的正常工作，從而影響相關DNA的轉錄等生理代謝過程，繼而損傷核仁［15］。2017年McKeage課題組進一步對該現象進行闡述，并將其命名為類衰老過程。他們將研究從核仁衰變推進到該過程對神經元的離子傳導能力的影響，以提出確切的數學模型對其描述，全面描述了鉑類藥物對神經元的損傷過程［16］。一些課題組對于這一機制也進行了跟蹤研究報道，極大地充實了這一機制的實驗數據［17］。Perego課題組也對鉑系藥物的抗癌以及細胞損傷機制進行研究，從鉑系藥物跨膜運輸、核膜穿透、DNA加合物形成、免疫應激敏感性等過程進行闡發，從一定程度上也說明了組織細胞受到其影響和破壞的機制［18］。還有一些研究者認為順鉑、紫杉醇等藥物對于細胞內蛋白激酶等酶及功能蛋白具有顯著的影響，Tredici課題組證明了這些藥物將會損傷蛋白激酶B（AKT）以及肌動蛋白等活性蛋白，從而破壞細胞內正常生理代謝過程，誘發上述的類衰老現象，從而引起DRG等神經元的功能紊亂以及不正常凋亡［19］。Valdez課題組對長春新堿的神經毒性機制進行了研究，他們認為長春新堿將會對TDP43A315T和SOD1G93A產生顯著影響，引起顯著的超氧化物歧化酶以及DNA結合蛋白的變異，該結構也對以上核仁損傷現象的引發機制進行了補充與進一步說明［20］。也有一些研究者認為由抗癌藥物引起的pH值等外部環境因素改變會對神經元產生影響，誘發神經系統疾病［21］。

隨著對神經系統更為深入的了解，一些研究者認為，抗癌藥物的損傷不止在于其對DRG細胞的單一損傷。這些藥物對于雪旺細胞、軸索等神經系統重要組成部分的破壞也同樣不容小覷。雪旺細胞（schwann cell）為所包裹的有髓神經纖維提供營養，維持其營養供給，提供必要的支持和保護等。若雪旺細胞受到損傷，則神經纖維也將受到破壞，誘發神經疼痛等癥狀。Imai等［22］進行了紫杉醇以及鉑系藥物對雪旺細胞的損傷研究，發現紫杉醇、順鉑、奧沙利鉑等藥物均在48 h內顯現出顯著的損傷，其中紫杉醇的損傷效果更為強烈，故雪旺細胞也是抗癌藥物損傷DRG甚至周圍神經系統的潛在位點之一。此外，還有一些課題組證明了其對于軸索［23］等神經生理結構也存在損傷。

綜上所述，抗癌藥物對周圍神經系統造成的損傷基本都是由DRG原發性損傷所導致的，目前大量的臨床病例均可證明DRG損傷與抗癌藥物引起的神經炎癥的必然聯系，這為對其治療緩解提供了一些良好的策略與思路。目前認為對于DRG的破壞機制主要集中于兩大方面，一是對于DRG神經元自身的破壞，這類損傷主要是對DRG神經元的離子通道蛋白如KCNK4、TRPV1、TRPA1、Cav等的損傷，也可能對于5-HT等G蛋白偶聯受體產生損壞，還有可能對AKT、超氧化物歧化酶1等起到級聯作用的激酶或蛋白因子進行結構破壞，或直接破壞DNA結合蛋白等結構對其核仁進行損傷。另一種研究思路認為其原發性損傷主要針對雪旺細胞等外部神經系統生理結構，進而破壞DRG以及周圍神經系統的損傷。兩類損傷均有充分的臨床證據佐證，目前暫時無法確定哪一種是神經系統的主要損傷機制。

國內外相似的研究發現化療藥物誘導周圍神經損傷的特點呈藥物相關性、多發性、對稱性的周圍神經損傷，運動纖維和感覺纖維均可受累，但以感覺纖維受累為主。我院在半年時間有10例因化療治療后導致周圍神經損傷的患者，應引起高度重視。國內學者解麗等［24］認為臨床對化療藥物誘導的周圍神經損傷目前尚無有效藥物治療。本組患者例數尚少，希望可以和胸外科、乳腺科和腫瘤科等相關科室合作，運用神經電生理檢查對周圍神經病變的電生理改變進行評估，早期監測患者的周圍神經情況，早期發現、早期干預化療藥物對周圍神經產生毒性反應，減少藥物對患者的副作用，減輕患者的痛苦，可以提高患者的生活質量。