托伐普坦用于肝硬化腹水低鈉血癥的治療進展

胡秀萍

安徽省滁州市第一人民醫(yī)院 239000

肝硬化腹水的發(fā)展標志著疾病自然發(fā)展史上一個具有臨床意義的里程碑，預(yù)示著殘疾和死亡風(fēng)險的增加，有研究顯示，1、3、5年存活率分別為86.5%、68.0%、54.3%[1]，呈逐年下降趨勢。肝硬化腹水常伴有低鈉血癥，主要原因有：因限鹽飲食致食欲減退，引起鈉攝入減少；腹水排放、長期利尿劑作用、嚴重嘔吐腹瀉導(dǎo)致鈉排出增多。

經(jīng)典利尿劑如速尿和醛固酮拮抗劑螺內(nèi)酯可改善肝硬化患者水潴留和水腫，肝硬化患者的速尿延遲反應(yīng)和作用減弱需要增加利尿劑劑量，大劑量速尿往往會加重低鈉血癥等副作用。低鈉血癥又進一步加重患者水潴留，引起低滲性腦病和肝腎綜合征等。因此糾正低鈉血癥是治療肝硬化腹水的關(guān)鍵。

為了避免大劑量利尿劑引起的急性腎損傷和電解質(zhì)紊亂，建議腹水患者聯(lián)合使用托伐普坦和利尿劑。美國2009年5月批準托伐普坦用于治療肝硬化高容性或等容性低鈉血癥[2]；日本肝病學(xué)會2013年批準托伐普坦用于治療肝硬化和頑固性腹水[3]。該藥在我國2011年9月獲批使用，推薦用于治療低鈉血癥。本文將近年來托伐普坦治療肝硬化腹水低鈉血癥的研究進展綜述如下。

1 托伐普坦作用機制

肝硬化腹水患者通常具有高水平的腎素—血管緊張素、兒茶酚胺和血管加壓素(Arginine vasopessin，AVP)。AVP是一種抗利尿激素，由下丘腦的視上核和室旁核細胞產(chǎn)生，貯存于神經(jīng)垂體，有調(diào)節(jié)血漿滲透壓和血壓的生理作用。AVP與G-偶聯(lián)受體的3種亞型(V1a、V1b和V2)相互作用，V2和V1a的親和力為29∶1，通過與V1a受體結(jié)合來觸發(fā)血管收縮，并通過與V2受體結(jié)合來促進腎臟對水的重新吸收。

托伐普坦可以減少加壓素誘導(dǎo)的水重吸收，且不會排出電解質(zhì)，改善了通常由傳統(tǒng)利尿劑引起的低鈉血癥。托伐普坦的AUC 0～24h范圍為214.3～3 312.2ng/ml。托伐普坦的最高濃度為23～217ng/ml。應(yīng)答組和非應(yīng)答組之間的托伐普坦?jié)舛妊獫{總濃度沒有差異[4]，可能與游離濃度有關(guān)。Hoshikawa等[5]對78例服用固定劑量的日本住院患者的研究結(jié)果表明，攜帶CYP3A5*1等位基因且血漿4β-羥基膽固醇/總膽固醇比率升高的患者，其血藥濃度較低，可能需要較大劑量的托伐普坦才能獲得足夠的療效。相反，在CYP3A5*3/*3或低血漿4β-羥基膽固醇/總膽固醇比率的患者中，高鈉血癥的發(fā)生率更高。

Shoaf等[6]開展一項單中心、隨機的藥代動力學(xué)和藥效學(xué)研究結(jié)果顯示，單獨使用托伐普坦產(chǎn)生的24h尿量比單獨服用速尿或噻嗪類利尿藥約高50%，托伐普坦和噻嗪類利尿藥的有效時間長。單用托伐普坦或與速尿或噻嗪類利尿藥合用均可增加血漿AVP的平均濃度。

Nakanishi等[7]回顧性研究41例肝硬化大量腹水患者，每天服用托伐普坦7.5mg，連續(xù)7d治療，分別在用藥前及用藥后4、8、24h測定尿水通道蛋白2(AQP2)、肌酐水平和尿滲透壓，肝硬化腹水患者尿AQP2/肌酐比值明顯高于健康對照組(P<0.000 1)。用藥后4h和8h尿AQP2/肌酐比值分別下降45.0%和77.0%，尿AQP2水平與尿滲透壓在用藥前和用藥后各時間點均呈顯著正相關(guān)(P<0.05)。托伐普坦治療后4h和8h尿AQP2水平下降程度與尿滲透壓下降程度呈顯著正相關(guān)。

2 托伐普坦臨床療效

2.1 減輕體重 Sakaida等[3]開展了一項3期多中心、雙盲、隨機、安慰劑對照試驗，每天早餐后服用7.5mg托伐普坦或安慰劑，常規(guī)利尿劑的補充治療，為期7d。托伐普坦服用組與基線相比，每個時間點的體重都顯著降低，而安慰劑從第5天開始出現(xiàn)。安慰劑組和托伐普坦組的體重分別減輕為0.44kg和1.95kg。兩組間差異(-1.5kg)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.000 1)。Sakaida等人又開展了START研究，這是一項前瞻性、多中心、非干預(yù)性、真實世界研究，2014年6月—2017年12月在日本的233個地點進行，共收集1 111例病例報告，托伐普坦治療后，第7天體重較基線平均下降2.6kg，第14天體重較基線平均下降3.8kg[8]。Nakai等[9]對52例患者研究結(jié)果顯示，接受托伐普坦治療7d，以體重下降(≥2kg)和尿量增加(≥500ml)來判斷療效，有效率為55.8%。Kogiso等[10]2013年9月—2018年7月期間進行的單中心回顧性觀察性研究，共有170例肝硬化合并腹水患者，并在因腹水住院后口服托伐普坦，其中包括常規(guī)利尿劑治療，比較了<1年后停用托伐普坦的患者(n=90)和繼續(xù)接受≥治療1年的患者(n=37)。與停用的病例相比，1周后體重平均減輕1.1kg，1年后平均減輕2.0kg。

托伐普坦治療肝硬化腹水患者能減輕患者體重，治療7d可產(chǎn)生明顯效果，治療1年減重效果更佳。

2.2 減少腹水 Sakaida等[3]研究結(jié)果顯示，安慰劑組和托伐普坦組平均腹水量分別減少191.8ml和492.4ml，兩組之間差異具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.009 3)。安慰劑組和托伐普坦組平均腹圍分別減少1.11和3.38cm。兩組間差異(-2.27cm)有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.000 1)，安慰劑組和托伐普坦組下肢水腫改善率分別為28.3%和54.8%，兩組之間的差異(26.5%)具有統(tǒng)計學(xué)意義(P=0.016 8)。大連兩家醫(yī)院分別觀察治療7d和10d的治療效果，有效率分別是95%和93%，均超過90%[11-12]，低劑量服用托伐普坦可以明顯降低腹水深度[13]，總有效率高于常規(guī)利尿劑組[14]。

Arase等[15]回顧性研究了2013年9月—2015年3月在東海大學(xué)醫(yī)院接受托伐普坦(7.5mg/d)治療頑固性腹水的連續(xù)43例肝硬化患者，按照是否合并重度慢性腎臟病分為2組，合并重度慢性腎臟病患者18例。合并重度慢性腎臟病患者組尿量測定結(jié)果分別為：基線(766±62)ml，第1天(1 416±204)ml(P=0.011)，第3天(1 528±256)ml(P=0.022)，第7天(1 723±252)ml(P=0.004)。從基線到第1、3和7天，EGFR均值也沒有下降[基線為(27.3±2.2)ml/(min·1.73m2)，第7天為(26.6±2.3)ml/(min·1.73m2)，P=0.9]。托伐普坦治療能顯著增加合并重度慢性腎臟病患者的尿量，不影響腎功能，但對腎功能減退患者的利尿作用可能減弱[16]。

START研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療后14d內(nèi)與液體潴留有關(guān)的癥狀消失率或改善率。腹脹消失率49%，食欲不振51%，仰臥位壓力感消失率42%，仰臥位壓力感消失率57%，呼吸困難消失率62%。下肢水腫、胸腔積液和腹水的改善率分別為65%、46%和63%。顯示了液體潴留患者的比例和臨床癥狀與治療前水平的變化。體征和癥狀均有明顯改善[8]。

托伐普坦治療后，隨時間的延長水腫緩解效果愈加顯著，直至消除[17]。托伐普坦治療后能夠改善液體潴留有關(guān)的癥狀，顯著增加合并重度慢性腎臟病患者的尿量，且不影響腎功能，對腎功能減退患者的利尿作用可能減弱。

2.3 升高血清鈉濃度 Sakaida等[3]發(fā)現(xiàn)托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥血清鈉濃度較基線顯著升高(135.3mmol/L至136.5mmol/L，P=0.000 2)，而安慰劑組的血清鈉濃度較基線顯著降低(135.7mmol/L至135.0mmol/L，P=0.006 0)。國內(nèi)的多個臨床觀察結(jié)果也證實服用托伐普坦能明顯升高肝硬化腹水患者的血清鈉濃度[18-20]。

托伐普坦可顯著改善肝硬化低鈉血癥患者的血清鈉水平，對無低鈉血癥患者的血清鈉水平?jīng)]有影響。

2.4 治療預(yù)后 Kogiso等[10]研究結(jié)果表明，接受治療≥1年組胃食管靜脈曲張并發(fā)癥發(fā)生率明顯降低，肝功能也較好，血清白蛋白水平顯著升高，沒有腎功能障礙。凝血酶原時間/國際標準化比值和血氨水平也有明顯改善。

托伐普坦能夠顯著改善3和6個月存活率，降低終末期肝病模型-Na評分，長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，并在治療1年后保護腎功能。

3 治療效果預(yù)測因素

托伐普坦改善低血鈉濃度并發(fā)揮其作用，不受血清白蛋白水平的影響[3]。長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，1周后體重減輕與托伐普坦治療的良好結(jié)果相關(guān)，并在治療1年后保護腎功能[10]。

目前各項研究結(jié)果顯示，托伐普坦治療肝硬化腹水伴低鈉血癥的療效與血清白蛋白水平無關(guān)，可能與性別、體重指數(shù)、尿比重、C反應(yīng)蛋白、速尿用藥劑量、尿素氮和尿鈉有關(guān)，維持腎功能是提高肝硬化患者生存率的關(guān)鍵，托伐普坦治療期間應(yīng)適當(dāng)調(diào)整利尿劑劑量。

4 安全性

口渴是托伐普坦最常見的不良反應(yīng);所有高鈉血癥事件均為輕度或中度；部分患者有滲透性脫髓鞘綜合征或藥物引起的肝損傷。大多數(shù)不良反應(yīng)發(fā)生在托伐普坦治療后30d內(nèi)[8]。托伐普坦可能引起患者口干、惡心、尿頻、尿道疼痛、尿酸升高、便秘、脫水、頭暈以及煩躁等不良反應(yīng)，一般耐受性尚可。理論上，是托伐普坦大量利尿后血漿滲透壓升高自然引起口干、口渴生理反應(yīng)，可通過托伐普坦減量、增加飲水來減輕。為避免托伐普坦使用中血鈉濃度升高過快，易引發(fā)滲透性脫髓鞘等嚴重神經(jīng)癥狀，不推薦聯(lián)合使用其他導(dǎo)致血鈉升高的藥物，如等滲或高滲鹽以及血管加壓素類似物。

托伐普坦可能會引起嚴重的肝臟損傷。造成這種傷害的機制尚不清楚，因此，有必要在治療前后定期監(jiān)測肝功能檢查。短期小劑量應(yīng)用托伐普坦治療肝硬化腹水，特別是伴低鈉血癥的有效排水藥物，是相對安全的，最小劑量為3.75mg/d，最大劑量為60mg/d，根據(jù)血鈉水平調(diào)整劑量，避免血鈉升高過快。因此，托伐普坦不應(yīng)用于容量耗竭或高鈉血癥的患者，用藥期間應(yīng)密切監(jiān)測血鈉水平和肝功能，或無法感知或?qū)诳视蟹磻?yīng)的患者。

5 小結(jié)

托伐普坦是V2受體的拮抗劑，可選擇性地阻斷加壓素與V2受體的結(jié)合。對肝硬化腹水伴低鈉血癥患者，托伐普坦可在短期內(nèi)減輕患者體重，減少腹水改善水腫，并提高血鈉離子濃度，減少常規(guī)利尿劑的不良反應(yīng)和用量，能夠顯著改善3和6個月存活率，長期服用托伐普坦可提高血清白蛋白水平，降低血氨水平，并在治療1年后保護腎功能。

但臨床使用時應(yīng)注意口渴、血鈉快速升高等不良反應(yīng)，應(yīng)定期檢測肝功能，至于其長期療效及遠期不良反應(yīng)，目前臨床及循證醫(yī)學(xué)研究尚不足。此外，托伐普坦如何與常規(guī)利尿劑聯(lián)用也有待進一步的臨床研究以明確。