胎兒生長受限診斷與監測的研究進展

許安立，劉絲蓀，王 芬

(南昌大學第一附屬醫院婦產科，南昌 330006)

胎兒生長受限(FGR)是圍產期胎兒死亡的第二位原因，對胎兒及其幼兒期的發育都有不利影響，如：神經系統發育異常導致的行為學后遺癥、顯著增高的心腦血管系統和內分泌系統疾病發病率。而在嚴重早發型FGR給胎兒造成的上述風險更為顯著，且具有較高的圍產期死亡率。因此，盡早診斷FDR，適時進行胎兒監測，有助于及時采取相應治療措施，并選擇最佳分娩時機，對于提高胎兒的出生質量有重要意義。

1 FGR的診斷及病因

超聲估測的胎兒體重及腹圍數據進行早期診斷，但此法存在一定的假陽性率和假陰性率，不能很好地排除健康的足月小樣兒。

1.1 核實孕周

準確核實孕周，評估胎齡是正確診斷FGR的前提。應根據月經史、排卵日期、同房日期、孕吐開始時間、胎動日期、子宮底高度以及早中期彩超檢查結果等信息準確核實孕周。

1.2 繪制妊娠圖

確定胎齡后，連續監測孕婦體重，測量記錄宮高并繪制妊娠圖。妊娠圖可簡便、連續、直觀地評估胎兒生長狀況，及時發現胎兒發育異常，提示小于胎齡兒(SAG)的發生，聯合超聲等檢查可進一步診斷FGR。此法是臨床篩選FGR的常用手段[1]。

1.3 超聲評估胎兒生長

目前診斷FGR的主要超聲監測指標為估測胎兒體重(EFW)和腹圍(AC),但FGR的診斷仍缺乏統一標準。英國皇家婦產科學院(RCOG)把EFW<第10百分位數或者AC<第10百分位的胎兒診斷為FGR，而美國婦產科醫師學會(ACOG)認為只有滿足EFW<第10百分位數才可診斷FGR。有研究[2]表明RCOG和ACOG方法在預測出生時SGA中總準確率相當，RCOG方法在增加了可接受的假陽性數的同時，新確診了少量ACOG漏診病例。目前我國多采用RCOG的診斷標準。胎兒EFW或AC<小于第3百分位數時，稱為嚴重FGR，常提示不良預后[3]。

1.4 FGR主要病因

在孕周核實準確，超聲檢測提示SGA的情況下，確認存在FGR相關病因時即可診斷FGR。

1.4.1 母體因素

營養不良；妊娠合并紫紺心臟病、慢性肝腎疾病、慢性高血壓、內分泌疾病、甲狀腺疾病、自身免疫性疾病等；妊娠期貧血、子癇前期、肝內膽汁淤積等；多胎妊娠(雙胎輸血綜合征等)。

1.4.2 胎兒因素

遺傳學異常：染色體疾病(13-三體綜合征、18-三體綜合征等)，基因疾病；發育異常：結構或功能異常性心臟病，無腦兒和脊柱裂等。

1.4.3 胎盤、臍帶因素

胎盤異常：形態異常、數量異常、大小異常、胎盤早剝和胎盤梗死等；臍帶異常：纏繞、過長或過短、扭轉或打結和附著異常等。

1.4.4 其他因素

宮內病毒、細菌或寄生蟲等感染，環境污染，濫用藥物及其他不良嗜好等因素。

2 FGR監測

診斷FGR后，應及時評估胎兒宮內狀況以作出適宜分娩決策，此時對胎兒的監測至關重要。監測方法主要包括計數胎動、胎心監護、生物物理評分、超聲監測和血清標志物監測等。其中，超聲檢測是公認最理想的手段，可以監測胎兒生長趨勢、血流改變和羊水量變化等。

2.1 計數胎動

胎動是胎兒存活的表現，胎動過頻、過緩或節律異常均與不良圍產期結局有一定關聯。但一項樣本數為71458的Meta分析[4]結果提示,基于現有研究暫不能得出采用胎動計數監測手段能夠降低胎兒死亡率的結論。另一項樣本量達68000例的針對低危FGR的隨機對照臨床試驗(RCT)也得出了相同結論[5]。目前暫無循證醫學的證據表明孕婦自數胎動能降低死胎率,但此法仍是一種有利于的孕婦自我監測手段。當FGR孕婦自數胎動異常時，應及時告知醫生進一步評估。

2.2 電子胎心監護

電子胎心監護(EFM)同樣是反映胎兒宮內情況的重要監測手段，對指導臨床決策以及降低不良妊娠率都具有重要意義。懷孕晚期胎盤功能的降低、低氧環境及臍帶繞頸等原因會導致胎兒缺氧酸中毒、電解質紊亂和血流異常從而發生胎兒宮內窘迫甚至新生兒窒息，不利于母嬰安全。在FGR中，胎兒心率短變異是判斷胎兒宮內健康狀況最有效的指標之一。有研究[6]表明，分娩前24小時內短變異≤3 ms與新生兒代謝性酸中毒及新生兒死亡密切相關，結合超聲多普勒等其他檢查手段可更有效地預防早期FGR胎兒死亡。雖無明確的證據表明傳統的產前電子超聲監護可以降低圍產兒死亡率，但FGR孕婦需要自然臨產時，仍建議盡早入院，進行持續電子胎心監護，如有異常，再結合其他手段進行評估。

2.3 生物物理評分

目前尚無高質量RCT證據能夠證明包括生物物理評分(BPP)在內的產前胎兒監護手段可有效降低胎兒死亡風險。盡管如此,產前胎兒監護仍廣泛應用于臨床，對指導臨床決策有一定作用。

2.4 血流超聲

2.4.1 臍動脈血流

臍動脈血流超聲作為臨床上最常用的監測方法，在各國指南中均受到推薦，確定FGR后，加強臍動脈血流的監測有利于降低不良妊娠結局概率。監測FGR的臍血流指標有：搏動指數(PI)、阻力指數(RI)和收縮末流速/舒張末流速(S/D)。如FGR胎兒臍動脈舒張末期血流異常時，應警惕是否存在胎兒宮內窘迫，并重新評估分娩時機或者轉診至有FGR監護和診治經驗的醫療中心。ACOG認為臍動脈血流監測聯合無應激試驗(NST)、生物物理學評分等標準的胎兒監護方法，可改善FGR的結局。對于臍動脈血流監測頻次，RCOG表明若未見異常，建議每2周1次；若PI>第95百分位，每周監測2次；若臍動脈血流舒張末期缺失或者反向，每天1次。

2.4.2 大腦中動脈血流

胎兒大腦對于缺氧最為敏感，供氧不足時血液重新分配,大腦血管擴張，軀體、腎臟等部位的血管收縮，出現“腦保護效應”。此時臍動脈阻力升高，大腦中動脈血流(MCA)阻力降低，RI值、PI值和S/D值均出現下降。臍動脈血流會因胎盤血管床壞死受損的程度不同而不同，臍動脈舒張末期血流反向時，血管損害最嚴重，提胎兒宮內危險，是FGR的重要監測指標。但有研究[7]表明MAC對于32周前的診斷及預測價值遠不如32周后的晚期FGR，因此不建議單獨用MCA指標決定孕32周前FGR胎兒的分娩時機。

2.4.3 主動脈峽部血流

主動脈峽部(AOI)血流指數的降低與早發型FGR的胎兒死亡率和神經系統發病率增加有關[8]。主動脈峽部連接左右心室，右心室負責體循環和胎盤循環，左心室與腦血流關聯，此處血流反映了大腦阻抗與全身血管系統之間的平衡。AOI多普勒指數有搏動指數/阻力指數(PI/RI)、峽部血流指數(IFI)和峽部收縮指數(ISI)，這些指數可以較好的評估胎兒宮內缺氧、生長受限等情況，與圍產期并發癥、胎兒死亡或妊娠不良結局相關。一項回顧性隊列研究[9]發現對于有輕度多普勒改變的晚發型FGR，AOI血流逆向或者順向時提示圍產結局不良。

2.4.4 靜脈導管血流

FGR動脈血流參數改變提示胎兒宮內缺血缺氧,而靜脈血流參數異常預示胎兒結局不良[10]，靜脈導管(DV)位于胎兒肝臟內，是臍靜脈與下腔靜脈之間的重要通道，有調節血流量的作用，可以反映右心舒張功能。DV血流超聲主要應用于胎兒染色體異常、先天性心臟病以及FGR的預測和預后評估。當DV舒張末期血流速度缺失或逆轉(AREDFV)異常時,一周內胎死宮內的可能性極大，應保持高度警惕；DV血流PI>第90百分位數，則提示可能存在FGR[11]。FGR胎兒DV血流頻譜超聲監測結果如出現A波倒置，則預示胎兒宮內結局不良，甚至胎死宮內，且與孕齡無關[12]。

2.4.5 子宮動脈血流

在妊娠前后及發生妊娠合并癥時，子宮動脈(UA)血流超聲參數均有不同的特征。未妊娠及孕早期，UA血流表現為阻力高，血流量低。如患者有復發性流產、胚胎發育不良、既往不孕史等情況，其孕前期的子宮動脈阻力也較正常妊娠婦女高。在FGR、妊高癥等病理狀態下，子宮動脈在妊娠期不能很好的靜脈化，使得母胎血流交換出現障礙，胎兒出現慢性或急性缺氧情況。UA多普勒相關參數有S/D值、搏動指數和阻力及切跡指數(NI)。其中S/D值在臨床上最常用，其變化可以間接地反映子宮胎盤血流的變化情況。一項針對11～13周單胎孕婦的前瞻性研究[13]表明高子宮動脈RI與早發型FGR有關。子宮動脈參數在不同妊娠階段的預測價值不同，子宮螺旋動脈RI、PI、S/D值在孕早中期對于FGR的監測有一定的臨床意義[14]。有研究[15]表明UA多普勒預測FGR和子癇的敏感性與分娩時的胎齡呈負相關。但是一項Meta分析[16]表明，子宮動脈動脈PI預測FGR的敏感度較低，特異性較高，且在孕早期的準確度較孕中期低。綜上，關于子宮血流指標如何預測FGR仍存在爭議，其預測價值有待高質量證據進一步證實。

2.5 生物學指標

2.5.1 孕婦血清促孕激素3

孕婦血清促孕激素3(PTX3)是急性期糖蛋白，其合成受多種因子的調節，包括脂多糖、IL-1SG和腫瘤壞死因子α(TNF-α)等，目前，直接將PTX3與FGR相聯系的研究較少，IBRAHIM等[17]研究顯示PTX3的水平在臨床區分生理性SGA和病理性胎兒宮內生長遲緩(IUFGR)中有參考價值。這表明PTX3是一個有前途的標記物，可應用于FGR胎兒與正常SGA胎兒的區分。

2.5.2 胎盤生長因子

胎盤生長因子(PLGF)主要在胎盤局部表達，在其他組織有低水平的表達。PLGF有多種生物活性，對于血管內皮細胞的分化增殖至關重要。胎盤絨毛血管生長異常是引起FGR的重要原因，FGR中胎盤血管PLGF的濃度與胎盤血管阻抗呈負相關,影響胎盤血流灌注情況。研究[18]表明妊娠胎盤PLGF低水平與特發性FGR的發病機制相關。母血PLGF水平監測結果可間接評估胎盤功能狀態和胎兒宮內生長發育的狀況,值得在臨床上推廣與應用。

2.5.3 妊娠相關蛋白A

妊娠相關蛋白A(PAPP-A)主要由胎盤合體滋養細胞合成，對于受精卵著床、胚胎發育、胎兒胎盤的發育及正常妊娠有重要作用。從妊娠第5周開始，可在母體血清中檢測出PAPP-A。有研究[19]表明PAPP-A水平下降與FGR呈負相關，但其具體作用機制不清。ODIBO等[20]研究發現PAPP-A水平可用于預測FGR，且靈敏度高于其他臨床危險因素，PAPP-A預測FGR的ROC曲線下面積(AUC)為0.723(95%CI，64.9%～79.3%)。PAPP-A水平結合其他血清學指標如胎盤蛋白13(PP13)，能夠進一步提高FGR預測的敏感性[21]。

2.5.4 人絨毛膜促性腺激素

人絨毛膜促性腺激素(HCG)在受精后即可測出且濃度快速增加，孕8～10周達高峰，隨后緩慢降低，孕18～20周保持穩定。孕期母體血中HCG主要以完整形式存在，游離的β-HCG亞基占總HCG的1%～8%。有研究[22]表明血清游離HCG水平過低顯著增加宮內生長受限(IUGR)、早產、低出生體重(LBW)和低Apgar評分的風險，而高HCG水平顯著降低早產和妊娠期糖尿病(GDM)的風險。ANDROUTSOPOULOS等[23]認為孕中期HCG結合多參數(AFP篩查、子宮動脈多普勒和胎盤形態)可為預測嚴重胎盤功能不全和妊娠并發癥提供參考依據。

2.5.5 內皮生長因子

內皮生長因子(VEGF)是促進血管生成的調節因子,可選擇性地促使血管和淋巴管內皮細胞的增生，生成新生血管。VEGF及其家族成員在參與正常妊娠、胎盤血管生成的調節和滋養葉細胞生理性侵入過程中起重要作用,相應組織內正常濃度的VEGF對于維持正常妊娠十分重要。由此推斷,VEGF在FGR發病中占有一定的地位,但具體機制不清。有研究[24]還發現重組VEGF121注射劑在子癇前期小鼠模型中有預防胎兒生長受限的潛在作用。低水平的VEGF與FGR的發生可能存在一定關系。

2.6 其他監測

2.6.1 胎盤磁共振

胎盤異常是引起FGR的眾多因素之一，胎盤的形態評估目前還沒有被納入胎盤并發癥篩選項目。KINGDOM[25]表示胎盤超聲可以在胎兒受限的情況下應用。龐穎等[26]研究表明FGR與胎盤體積、胎盤最大厚度、胎盤最大厚度/胎盤體積、胎盤/羊水信號以及胎盤病灶體積(如出血、梗死等)檢測值相關。因此對FGR進行磁共振(MRI)檢查時，應對其胎盤狀態進行檢測。MRI檢查的安全性相對高，幾乎不會導致胎兒畸形。JOELG等[27]對142.410 5萬名孕婦(平均孕周39周)進行的研究發現，孕3月前核磁并不會增加不良妊娠結局發生的概率，但美國FDA建議MRI檢查的時間最好不要選擇在妊娠18周之前,推薦檢查時間為20-22周，且可與超聲的檢查結果進行對比。

2.6.2 有關胎盤的生物學及病理檢測

因為與FGR相關的潛在病理因素有復發風險，所以應在FGR胎兒出生后對其胎盤進行病理學檢測。SPINILLO等[28]發現胎盤絨毛周圍大量的纖維蛋白沉積對FGR新生兒結局有不良影響，與新生兒腦出血，壞死性小腸炎相關，且下次妊娠FGR復發率達50%。以胎盤檢測為中心的產后研究項目，可為產婦提供有效的風險咨詢，并可根據FGR的病理基礎規劃未來的妊娠護理。AVIRAM等[29]的一項回顧性隊列研究發現以胎盤病理學為指導來區分FGR早期與晚期的最佳胎齡為33周，而非傳統的32周。

3 結語

綜上，FGR是多因素共同參與的結果，其診斷國際上尚未達成統一標準，但是超聲檢查與適時監測的作用無可替代。其中，生長徑線是判斷嚴重FGR最關鍵的指標，聯合多項超聲血流指標可提高FGR預測價值。生物指標的出現，為進一步闡述其機理指明了方向。FGR各項預測指標的價值仍需要高質量的循證研究證實。臨床上應重視多手段聯合監測FGR,提高預測的準確性，降低假陽性率，以免過多過早的干預。