《中國支氣管哮喘防治指南(2020年版)》評述*

王導新 熊偉 王勤 朱濤

(重慶醫科大學附屬第二醫院呼吸內科，重慶 404000)

支氣管哮喘(Bronchial asthma)是患病率最高的慢性氣道炎癥性疾病之一[1-3]。由于空氣污染等因素，哮喘的發病率在全球范圍內一直呈上升趨勢[1]。至2003年第一版《中國支氣管哮喘防治指南》發布以來，為了規范新的檢測項目和藥物使用，更好地與全球哮喘防治創議(The Global Initiative for Asthma，GINA)[1]等國際指南接軌，同時兼顧我國醫療的實際情況及哮喘患者的疾病特征，中華醫學會呼吸病學分會哮喘學組于2008、2016及2020年12月進行了三次修訂。本文主要針對《支氣管哮喘防治指南(2020版)》[4]簡稱《2020年版指南》中更新的內容，結合臨床的實際需要，對哮喘規范管理部分尤其是哮喘的特征及治療等關鍵內容進行述評，以供臨床參閱與借鑒。

1 哮喘的特征

1.1 哮喘的定義 目前認為哮喘的核心是慢性氣道炎癥性、氣道高反應性(Airway hyper-responsiveness，AHR)和可變的氣流受限[5-6]。同時，慢性哮喘患者可出現氣道重構(重塑)[2-3, 5]。需要強調的是，哮喘是一種異質性較為明顯的疾病，這也是哮喘需要個體化管理的重要原因[7-8]。

1.2 我國哮喘的流行病學特點 我國哮喘患病率仍然呈現上升趨勢[4, 9]。2010年，我國進行的多中心流行病學調查研究(CARE研究)顯示，在164215例大于14歲人群中哮喘的患病率約為1.24%[10]。2012～2015年的[China Pulmonary Health (CPH) study]研究中對50991例受試者進行問卷調查，結果顯示20歲以上人群哮喘的患病率約為4.2% (95%CI=3.1～5.6)，其中男性4.6%，女性3.7%，預估我國哮喘總患病人數約為4570萬人[11]。結合臨床實際情況，這提示我國有大量哮喘患者仍未規范就診或漏診。

另一方面，我國哮喘患者疾病控制率整體偏低。2012 年11月～2013年6月，Zhong等[12]對我國48家教學醫院就診的4125例17歲以上哮喘患者的控制水平調查后發現，達到哮喘控制(ACT評分≥20分)的為44.9%，有55.1%的患者ACT<20分。因此，推測基層醫療機構就診患者的哮喘控制水平更不容樂觀。

1.3 哮喘的鑒別診斷 在2020版指南中，新加入了哮喘鑒別診斷部分，指出哮喘主要需與左心功能不全、慢性阻塞性肺疾病(Chronic obstructive pulmonary disease，COPD)、上氣道阻塞性病變、嗜酸粒細胞肉芽腫性多血管炎(Eosinophilic granulomatosis with polyangiitis，EGPA)、變應性支氣管肺曲霉病(Allergic bronchopulmonary aspergillosis，ABPA)等疾病相鑒別。在臨床實際工作中，該問題常常容易被忽略，部分“治療效果不佳的哮喘”被簡單的歸因于“重癥哮喘”和“肺部感染控制不佳”等問題。作者曾多次遇見喉癌、甲狀腺癌、大氣道新生物和ABPA等疾病被誤診為“難治性哮喘”的病例。因此，仔細的查體和觀察患者，并對相關疾病有足夠的認識和理解，才能盡量減少誤診的發生。

1.4 哮喘的分期 在2020版指南中，哮喘分為急性發作期、慢性持續期和臨床控制期(指患者無喘息、氣促、胸悶、咳嗽等癥狀4周以上，1年內無急性發作，肺功能正常)。在2016年版指南中，哮喘分為急性發作期、慢性持續期和臨床緩解期(指患者無喘息、氣急、胸悶、咳嗽等癥狀，并持續1年以上)。2020版指南臨床控制期的概念更明晰，但在臨床工作中該標準是否能夠滿足臨床需要，還需進一步的實踐驗證。

1.5 不典型哮喘、重度哮喘及重度哮喘的臨床類型 在指南中列舉了部分不典型哮喘主要包括咳嗽變異性哮喘(Cough variant asthma， CVA)、胸悶變異性哮喘(Chest tightness variant asthma， CTVA)、隱匿性哮喘、月經性哮喘、阿司匹林哮喘等類型。需指出的是在臨床工作中職業性哮喘、運動性哮喘和夜間哮喘等特殊類型均不少見[13-14]，尤其是職業性哮喘常常容易被忽視，所以職業暴露史對于哮喘患者非常重要[13]。

與2016年版指南相比，2020年版指南重度哮喘的定義發生了重要變化。2016年版指南“重癥哮喘”定義為“在過去1年中≥50%時間需要給予高劑量ICS聯合LABA和(或) LTRA/緩釋茶堿，或全身激素治療，才能維持哮喘控制，或即使在上述治療下仍不能控制的哮喘”。2020年版指南“重度哮喘”定義為“在過去的一年中，需要使用GINA建議的第4級或第5級哮喘藥物治療，才能夠維持控制或即使在上述治療下仍表現為“未控制哮喘””。并指出，重度哮喘分為單純重度哮喘(指GINA第4級治療能夠維持控制，但降級治療則會失去控制)和重度難治性哮喘(指GINA第4級治療不能維持控制，而需要采用第5級治療，或仍不能控制)。

2020年版指南增加了重度哮喘臨床表型，包括：①早發過敏性哮喘。②晚發持續嗜酸粒細胞性哮喘。③頻繁急性發作性哮喘。④持續氣流受限性哮喘。⑤肥胖相關性哮喘。由于不同表型的臨床特征及對藥物的反應存在較大差異，進一步區分重度哮喘的表型有助于對患者進行更有針對性的治療，并同時有助于評估患者后期的風險。如持續氣流受限性哮喘，肺功能表現為持續性不完全可逆的氣流受限，其發生機制與氣道重塑密切相關[1]。肥胖相關性哮喘臨床癥狀明顯，但嗜酸性氣道炎癥程度較輕[1]。同時需要指出的是目前尚無統一的持續氣流受限性哮喘的診斷標準[15-16]，所以其臨床特征還有待進一步研究。

2 哮喘的治療

2.1 哮喘的初始治療 對于哮喘的初始治療，2020年版指南有更詳盡的敘述，與2016年版指南相同，主要根據患者初次就診時的臨床癥狀和肺功能等指標選擇初始治療方案。與前不同的是2020年版的治療方案更全面、詳盡，并對初始控制藥物治療之前臨床醫師進行哮喘管理的具體內容進行了推薦，包括：①若可能，記錄哮喘診斷證據。②記錄患者癥狀控制水平和風險因素，包括肺功能。③考慮影響治療方案選擇的因素。④確保患者正確使用吸入器。⑤計劃隨訪預約。

從臨床實踐的角度來說，2020年版指南操作性更強，同時強調了病情評估和定期隨訪等措施在哮喘管理中的作用和地位。這有利于增加吸入技術和依從性及對藥物不良反應和病情變化的及時監控，降低患者的風險。

2.2 哮喘的長期治療 2020年版指南主要的更新內容包括：①首選緩解藥物推薦為低劑量ICS+福莫特羅。②在第5級治療方案中加入了抗IL-5單抗、抗IL-5R單抗、抗IL-4R單抗等靶向藥物。在2020年版指南在控制性藥物部分增加推薦了甲磺司特顆粒，該藥物主要通過抑制Th2細胞因子(如IL-4、IL-5和IL-13等)，減輕氣道嗜酸性粒細胞炎癥反應，改善患者氣道高反應性[17]。

2.3 哮喘急性發作期的藥物治療 首先，急性發作是未來1年內再次發作的重要危險因素。反復使用吸入SABA是治療急性發作最有效的方法。哮喘急性發作分為輕度、中度、重度和危重，4個等級。對于輕中度哮喘急性發作，指南推薦增加短效β2受體激動劑(SABA)的次數加上短期使用口服糖皮質激素(Oral corticosteroids, OCS)，OCS推薦劑量為潑尼松0.5～1.0 mg/Kg，5～7天。也可考慮增加吸入布地奈德/福莫特羅(160/4.5μg) 1～2吸，總計量≤8吸/天；或布地奈德、SABA和短效抗膽堿能藥物(SAMA)聯合霧化治療。對于中重度哮喘急性發作，指南推薦治療包括SABA+SAMA聯合霧化和全身激素(甲強龍80～160 mg/天)。同時，可給予氨茶堿(<0.8 g/天)。若經上述藥物治療，臨床癥狀和肺功能無改善甚至繼續惡化，應及時給予機械通氣治療。機械通氣主要指針為意識改變、呼吸肌疲勞和PaCO2≥45 mmHg[4,9,18]。以上指標達到任意一條就應考慮行機械通氣。可先嘗試使用無創通氣，若在短時間內無明顯改善應立即進行有創機械通氣，不應拖延。

此外，針對誘因治療也是重要環節，包括脫離過敏原和積極抗感染等。

2.4 哮喘的降階梯治療 降階梯治療總原則在2020年版和2016年版相同，均推薦哮喘控制維持至少3個月，且肺功能恢復正常并維持平穩后考慮降級治療。降階梯治療的具體操作：①應注意降階梯的時機，應避開患者呼吸道感染、妊娠、旅行期等。②具體ICS減量的細節，可考慮每3個月減少ICS劑量25%～50%。③每次降級治療都應視為一次試驗，有可能失敗，并按期隨訪，根據癥狀控制及急性發作的頻率進行評估，并告知患者應對方案和措施。④首先減少激素用量(口服或吸入)，再減少使用次數(由每日2次減至每日1次)，最后減去合用的控制藥物，以最低劑量ICS維持治療。

由于哮喘患者的明顯異質性，在臨床實踐中降階梯治療需謹慎，建議在完善肺功能、FeNO和誘導痰等相關檢測的基礎上綜合評估病情后進行。

2.5 重度哮喘的治療 2020版指南的該部分內容較前有了大幅修訂。首先，統一了重度哮喘、重癥哮喘和難治性哮喘的名稱和定義(見前述)。對重度哮喘附加藥物(生物靶向藥物)的使用進行了具體推薦，包括：①抗IgE單克隆抗體：如奧馬珠單抗(Omalizumab)。②抗IL-5單克隆抗體：如美泊利單抗(Mepolizumab)。③抗IL-5受體(IL-5R)單克隆抗體：如貝那利單抗(Benralizumab)。④抗IL-4受體(IL-4R)單克隆抗體：如Dupilumab。同時推薦大環內酯類藥物(如阿奇霉素)作為重度哮喘的備選藥物。另外，2020版指南還對支氣管熱成形術(Bronchial thermoplasty，BT)的應用做出了更詳盡的描述。

因為以上靶向藥物應用臨床時間不長(部分藥物還未在我國上市)，治療的病例數有限，所以對于國人的治療效果和不良反應等還需進一步觀察。

3 小結

《2020年版指南》增加了哮喘鑒別診斷，對重度哮喘管理、特殊類型哮喘和某些特殊問題處理也給予了更明確的意見，因此更具臨床實用性。隨著我國信息化水平及醫務人員素質的快速提高，臨床醫師對于哮喘的基本知識，診斷與鑒別診斷、治療和隨訪的認知已有較大水平提升，但哮喘患者疾病控制率仍不令人滿意，對于哮喘管理中的細節還有待提高。《2020年版指南》作為哮喘管理的指導性文件，有助于提升我國哮喘管理的規范化和專業化水平，值得相關專業人員高度重視并認真學習和掌握，以使患者更多獲益。