心力衰竭和腫瘤的共同危險因素及病理生理機制

陳雯，孫慧

(1.濰坊醫學院，山東 濰坊 261000； 2.山東第一醫科大學附屬中心醫院心血管科，濟南 250000)

腫瘤心臟病學作為新興交叉學科，在近年來取得飛躍進展，揭示了腫瘤與心力衰竭之間的密切相關。據統計，世界范圍內有2 300萬的心力衰竭患者和超過3 200萬的腫瘤患者[1-2]，相關死亡人數占全世界所有死亡人數的50%以上[3]，也是我國居民死亡的主要病因。盡管普遍認為心力衰竭和腫瘤是兩個獨立的疾病實體，但兩者具有各種相似性和可能的相互作用，包括多種相似的危險因素和生物學機制，表明兩者存在一定關聯，并且共同的危險因素為生物學機制研究奠定了基礎。此外，同時有兩種疾病的患者數量逐年上升，對臨床醫師的診治提出了巨大挑戰。然而，目前尚無識別和治療合并患有兩種疾病的指南和建議。以往研究僅指出了心力衰竭與腫瘤之間的聯系，并沒有闡明這種聯系的病理生理機制[4]?，F就心力衰竭和腫瘤的共同危險因素及病理生理機制進行綜述，以提高對兩種疾病的一級預防和二級預防。

1 心力衰竭和腫瘤的共同危險因素

心力衰竭和腫瘤的發病機制與多種因素相關，且在多方面存在相通性。雖然一些危險因素是腫瘤特異性的(如致癌病毒感染)或心力衰竭特異性的(如導致心肌病的基因變異[5])，但其他危險因素均是兩者共有，包括高血壓、肥胖和糖尿病、吸煙和空氣污染、生活方式等。

1.1高血壓 高血壓是心力衰竭最重要的危險因素，有研究表明，91%的新發心力衰竭患者存在高血壓[6]。高血壓的發病機制與交感神經亢進、腎素-血管緊張素-醛固酮系統(renin angiotensin aldosterone system，RAAS)激活有關。心臟和血管是高血壓損害的主要靶器官，長期壓力負荷增高可導致左心室肥厚和擴張，引起心室重構，最終導致心力衰竭。然而，高血壓與腫瘤的關系卻很少被人關注。流行病學研究表明，男性血壓每升高10 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)，腫瘤發病率增加7%，腫瘤相關死亡率增加12%；女性血壓每升高10 mmHg，腫瘤相關死亡率增加6%[7]。同時，腫瘤的存在也會導致血壓升高，研究顯示與胃腺癌、肺癌等相關的肺腫瘤血栓性微血管病是導致肺動脈高壓的主要原因，病情進展快且難以診斷，其機制與纖維細胞內膜增生和微血栓形成有關[8]。

1.2肥胖和糖尿病 肥胖和心力衰竭的關系已明確，肥胖可促進血壓升高并對血流動力學和心臟的結構功能產生負面影響。但“肥胖悖論”表明，體質指數和心力衰竭病死率并不完全成正比，超重或肥胖的心力衰竭患者預后較體質指數低或正常者理想[9]。糖尿病可通過全身、心臟和細胞分子水平促進心臟結構功能障礙，引起糖尿病心肌病。此外，高血糖可導致晚期糖基化終末產物形成，晚期糖基化終末產物引起膠原分子交聯，纖維化增加，心肌順應性下降。同時，高血糖可促進RAAS激活，使血管緊張素Ⅱ和醛固酮過度生成，誘發心肌肥厚，加重舒張功能障礙[10]。肥胖和2型糖尿病同樣與腫瘤的發病率和死亡率相關。在肥胖和2型糖尿病患者中，多種因素可促進腫瘤生長，包括血脂異常、脂肪因子和細胞因子增多、胰島素抵抗、高血糖、高胰島素血癥、胰島素樣生長因子1的生物活性增加[11-12]。有意減肥可降低腫瘤的發病率，糖尿病治療相關藥物可能增加或降低腫瘤患病風險，但目前還沒有強有力的證據表明抗高血糖藥物與腫瘤之間有因果聯系[13]。

1.3吸煙與空氣污染 吸煙是心力衰竭和腫瘤，尤其是肺癌和膀胱癌的危險因素。煙草中的尼古丁會損傷內皮細胞，使收縮壓、舒張壓、全身血管阻力和肺動脈壓力升高，導致左心室肥大，收縮功能障礙[14-15]。吸煙還可直接或通過改變腸道微生物菌群間接導致肺炎和腫瘤的發生[15]。研究顯示，每年吸煙超過30包的人腫瘤發病年齡較從不吸煙者提早5.7年[16]。

1.4生活方式 心力衰竭和腫瘤發病的逐漸年輕化可部分歸因于不健康的生活方式，如不良的飲食習慣、低體力活動和精神壓力，這些危險因素會導致炎癥、氧化應激和交感神經激活，觸發或加重高血壓、糖尿病等慢性疾病，從而導致左心室肥厚，引起心力衰竭。飲食構成在癌癥風險中的作用受到關注，食物中已知的致癌物(如黃曲霉毒素、亞硝胺)以及影響肥胖、高血壓、高脂血癥和慢性炎癥的飲食成分[17]均會增加心力衰竭和腫瘤的發生率。因此，良好的生活方式可以有效預防早期腫瘤和心力衰竭的發生[18]。

2 心力衰竭和腫瘤的病理生理學機制

心力衰竭和腫瘤之間的聯系部分可由常見的危險因素解釋，但即使調整了這些危險因素，新發腫瘤在流行性心力衰竭中的發病原因仍不明確。越來越多的實驗和臨床證據揭示了心力衰竭和腫瘤的潛在機制，其中表觀遺傳修飾、神經激素激活、氧化應激、慢性炎癥和免疫系統均發揮重要作用。

2.1表觀遺傳修飾 表觀遺傳學是指在沒有改變DNA堿基序列的情況下，通過改變染色體結構調控基因表達的可逆過程，包括DNA甲基化、組蛋白修飾和非編碼RNA。表觀遺傳修飾在心血管疾病和腫瘤等人類疾病中扮演重要角色。

2.1.1DNA甲基化 DNA甲基化在DNA的修復、重組、復制和基因活性的調節中起重要作用。這一過程主要發生在全基因組的胞嘧啶磷酸鳥嘌呤二核苷酸(CpG)中，CpG聚集的區域稱CpG島，啟動子區中CpG島的未甲基化狀態是基因轉錄所必需，而其甲基化可抑制基因轉錄。在正常細胞中，CpG島通過DNA去甲基化調節轉錄復制和建立正常的染色體結構來防止過度甲基化，從而阻斷甲基-DNA轉移酶的通路；在腫瘤細胞中，上述機制發生改變，導致DNA甲基化異常。心血管方面，Movassagh等[19]發現心力衰竭患者體內存在可被DNA甲基化調節的血管生成因子，包括血小板/內皮細胞黏附分子1、血管生成素樣2、Rho GTP酶激活蛋白24，表明DNA甲基化在心力衰竭發生過程中至關重要。

2.1.2組蛋白修飾 組蛋白修飾是組蛋白在相關酶作用下發生乙?；?、甲基化、磷酸化、泛素化等修飾的可逆過程，這些修飾發生在組蛋白N端尾部和核心的賴氨酸、精氨酸殘基上，不同的組蛋白修飾產生不同的組蛋白密碼，影響核復制、染色質組裝和轉錄，以調節基因表達[20]。其中，乙?；图谆墙M蛋白修飾最常見的類型。組蛋白乙酰化是一個受組蛋白乙酰轉移酶(histone acetyltransferases，HATs)和組蛋白去乙?；?histone deacetylases，HDACs)兩個酶家族調節的動態平衡過程。HATs根據細胞定位分為A型和B型。HDACs分為4類：Ⅰ類，包括HDAC1、HDAC2、HDAC3、HDAC8；Ⅱ類，包括Ⅱa(HDAC4、HDAC5、HDAC7、HDAC9)和Ⅱb(HDAC6、HDAC10)兩個亞型；Ⅲ類，包括沉默信息調節因子(silence information regulator，SIRT)1、SIRT2、SIRT3、SIRT4、SIRT5、SIRT6、SIRT7；Ⅳ類，HDAC11。其中Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ類HDACs具有相似的序列，表現鋅依賴酶活性；Ⅲ類HDACs則是分子結構各不相同的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸依賴性Sirtuin家族[21]。研究表明，Ⅱ類HDACs(如HDAC5、HDAC9、HDAC4)具有抗肥厚活性，其機制與自身結合或抑制一種促進促肥厚基因表達的轉錄因子肌細胞增強因子2C的能力有關。與Ⅱ類HDACs相反，Ⅰ類HDAC2具有促心肌細胞肥大作用，其通過抑制肌醇多磷酸-5-磷酸酶F來增強磷脂酰肌醇-3-激酶/蛋白激酶B/糖原合成酶激酶-3β通路的促肥大作用[22]。A型HATs p300、cAMP反應元件結合蛋白等是促肥厚因子[23]，相反MOF(Males absent on the first)具有抗肥厚功能，其過表達可增加過氧化氫酶和錳超氧化物歧化酶的表達，從而阻斷主動脈弓縮窄誘導活性氧和活性氧下游的c-Raf-促分裂原活化的蛋白激酶激酶-胞外信號調節激酶通路抑制肥大[24]。乙?；募尤肟善茐慕M蛋白的電荷平衡，使染色質結構由致密變得松散，進而開放某些基因的轉錄，增強其表達。相反，去乙?；瘜е氯旧|濃縮，阻止基因轉錄。不同的HATs成員在腫瘤中發生不同的變異，參與腫瘤細胞的發生、生長和轉移，如cAMP反應元件結合蛋白、p300及HDAC1、HDAC2、HDAC6等可通過刺激正常細胞突變，延長腫瘤細胞周期、減少腫瘤細胞自噬和凋亡參與癌癥的發生發展；ATAT1和HDAC1、HDAC5、HDAC6等通過降低機體免疫、促進血管新生和腫瘤細胞轉移參與癌癥的晚期階段[21]。

組蛋白甲基化由甲基轉移酶和去甲基化酶調節，通常發生在組蛋白H3、H4的賴氨酸和精氨酸殘基上。甲基化修飾包括單甲基化、二甲基化、三甲基化3種形式。組蛋白甲基化調控轉錄的作用取決于組蛋白殘基的種類和甲基化的程度。與乙?；煌?，甲基的加入不會改變組蛋白總體電荷，但會增加其堿性度和疏水性，從而增強其與DNA的親和力。在心力衰竭方面，Zhang等[25]發現JMJD2A(一種含有JmjC結構域的組蛋白去甲基酶家族JMJD2成員)介導的H3K9me3去甲基化參與心肌肥厚形成，促進心力衰竭。而H3K4me3在成年心肌細胞中維持轉錄過程，其減少可下調心力衰竭時心臟復極電流[26]。在腫瘤方面，DOT1L(disruptor of telomeric silencing 1-like)介導H3K79甲基化在急性混合型白血病中發揮作用[27]；去甲基化酶PHF8(plant homeodomain finger protein 8)使H3K9me1/2、H3K27me2和H4K20me1去甲基化，促進前列腺癌的發生[28]?？傊M蛋白修飾通過改變核小體內部和之間的非共價相互作用來調節染色質結構，改變基因表達，導致細胞增殖、發育和分化異常，從而導致心力衰竭和腫瘤的發生。

2.1.3微RNA(microRNA,miRNA) miRNA由短的單鏈非編碼RNA組成，通過調節轉錄后基因表達參與細胞的增殖、凋亡等生理過程。在正常細胞中，miRNA具有腫瘤抑制活性，而在腫瘤細胞中miRNA被下調或缺失，導致原癌基因翻譯增加，生成大量致癌蛋白促進腫瘤形成。相反，過表達的miRNA發揮致癌作用，阻斷抑癌基因，導致腫瘤形成[29]。miRNA在心肌肥厚和纖維化等病理生理過程中也發揮重要作用，與正常人相比，有5種miRNA(miR-1228、miR-122、miR-423-5p、miR-142-3p和外泌體miR-92b-5p)在心力衰竭患者組織中存在差異表達[30-33]。此外，miRNA穩定性好且易于測量，被認為是心力衰竭的潛在診斷和預后判斷的生物標志物[34]。

2.2神經系統激活 在心排血量不足、心腔壓力升高時，機體會全面啟動神經體液機制進行代償：交感神經系統和RAAS激活，兩者通過促進血管收縮和心肌肥厚來維持正常血壓和心排血量，同時也促進心臟血管重構，加重心肌損傷和心功能惡化。在腫瘤方面，交感神經系統通過以下幾種機制促進腫瘤細胞的發生和轉移：損傷免疫監視系統、募集腫瘤相關巨噬細胞、激活β受體防止細胞凋亡并促進遷移以及促進血管淋巴管生成[35]。除全身性RAAS外，大多數靶器官存在局部RAAS，心臟、血管、腎臟以及各部位腫瘤細胞中RAAS激素和受體表達存在差異，如Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體表達增加促進腫瘤細胞生長和轉移；另一方面，RAAS的調節可能影響腫瘤生長，如血管緊張素Ⅱ/Ⅰ型血管緊張素Ⅱ受體軸促進腫瘤生長，而血管緊張素Ⅱ/Ⅱ型血管緊張素Ⅱ受體軸則發揮相反的作用[36]。因此，血管緊張素轉換酶抑制劑或血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑可有效改善心力衰竭和腫瘤預后，是臨床治療的基礎。

2.3氧化應激 氧化應激是一種活性氧的產生和內源性抗氧化防御系統失調的細胞狀態。生理條件下，細胞內產生少量活性氧，低濃度的活性氧可維持細胞穩態，并易被內源性抗氧化防御系統還原；然而，過量的活性氧會導致細胞功能障礙、蛋白質和脂質過氧化、DNA損傷，最終導致不可逆的細胞損傷和死亡[37]?；钚匝踹€可負性影響心肌細胞Ca2+的攝入，引起心律失常，并通過誘導肥厚信號、凋亡和壞死促進心臟重構[38]。同時，大量活性氧可通過損傷基因組和線粒體DNA引起分子突變、信號通路改變和染色體結構不穩定，從而促進腫瘤的形成[39]。因此，氧化應激是心力衰竭和腫瘤發展的重要病理生理通路，可通過損傷心肌細胞導致左心室功能障礙和誘導基因突變促進腫瘤細胞生長。

2.4慢性炎癥 炎癥在包括心力衰竭和腫瘤在內的多種疾病中占據重要地位，如肥胖、糖尿病、高血壓、高脂血癥均會誘發炎癥[17]。心臟的炎癥狀態可導致左心室重構和左心室功能障礙[40]。CANTOS實驗顯示，抗白細胞介素-1β單克隆抗體進行靶向抗細胞因子治療，可明顯降低心力衰竭相關住院率和心肌梗死病死率[41]。慢性低度炎癥(C反應蛋白<10 mg/L)同樣是腫瘤，尤其是肺癌發病的危險因素[42]。早在19世紀，Virchow觀察到腫瘤組織中存在白細胞，并推測腫瘤源于炎癥部位[17]。在患有腫瘤的小鼠體內，術前刺激炎癥消退介導的T細胞反應可產生強大的抗腫瘤作用[43]。因此，抗炎藥物(如他汀類藥物和非甾體抗炎藥物)可能在心力衰竭和腫瘤的防治中發揮重要作用。

2.5免疫系統 免疫系統在心力衰竭和腫瘤的病理過程中也發揮重要作用，心臟的先天免疫系統由病原體相關分子模式或損傷相關分子模式與模式識別受體結合來激活，模式識別受體的激活誘導心臟中多種非細胞效應物，包括促炎性細胞因子、趨化因子以及補體系統激活，導致內皮細胞損傷和單核細胞、中性粒細胞的募集。先天免疫系統的激活導致促炎性細胞因子和趨化因子表達增加，進而通過激活B細胞和T細胞觸發適應性免疫系統的激活[44]。同樣，炎癥、炎性疾病和致癌基因激活可分別通過外在途徑和內在途徑募集巨噬細胞、肥大細胞和中性粒細胞激活體液先天免疫，形成腫瘤微環境，進而驅動腫瘤形成[45]。

3 小 結

心力衰竭和腫瘤雖是兩種學科的疾病，但兩者有諸多共同的危險因素，如高血壓、糖尿病、肥胖、吸煙和不良生活方式等，這些因素均會促進兩種疾病的發生發展。病理機制方面，兩者有多條共同的途徑，如表觀遺傳修飾、氧化應激、炎癥、免疫反應。治療的進步盡管延長了患者壽命，但增加了兩類疾病的重疊，數百萬癌癥幸存者心血管疾病的發生風險增加。目前兩種疾病的患病率仍在不斷升高，但兩者相互作用的分子機制尚不十分清楚，需要進行更加全面和深入的研究來闡明心力衰竭和腫瘤之間的相互影響，做到早預防、早發現，優化治療方法，達到改善患者臨床預后的目的。