從“肝藏血主疏泄”探討原發性骨質疏松癥與鐵過載和腸道菌群的相關性

黃海 豐杰 陳琪 劉耀升 周航 陳天鵬 何才劍 房謀昊 郄鳳卿 史曉林

1. 浙江中醫藥大學第二臨床醫學院，浙江 杭州 310000

2. 解放軍總醫院第四醫學中心，北京 100048

3. 國家骨科與運動復臨床醫學研究中心，北京 100048

4. 東京癒心健康研究所，日本 東京

5. 浙江省新華醫院，浙江 杭州 310000

原發性骨質疏松癥(primary osteoporosis，POP)是一種以骨礦含量降低、骨微結構破壞，易發生骨折為特點的骨代謝疾病[1-2]。隨著社會人口老齡化程度的加快，骨質疏松癥逐漸成為我國公共健康領域的一項重大問題。骨質疏松癥雖然在中醫學上沒有直接出現，但根據其臨床表現可歸為“骨痿”“骨枯”“骨痹”等范疇。《靈樞·本神》[3]曰:“精傷則骨酸痿厥”，提示骨痿以腎虛為本，《素問·陰陽應象大論篇》曰：“腎生骨髓，髓生肝”[4]，提醒在強調腎虛的同時也要關注肝臟在骨質疏松演變過程中的重要作用。近年來研究表明[5-7]，鐵過載與腸道菌群是誘發骨質疏松癥的兩個重要因素。而在中醫理論中，肝藏血主疏泄，若肝失疏泄，則氣血運行不暢，易瘀堵脈道，還會導致胃腸氣機升降失調，從而影響腸道功能的正常運轉。在某種程度上 ，“肝藏血主疏泄”這一生理功能與POP的兩大誘因-鐵過載和腸道菌群有著密切的聯系，故本文將基于“肝主疏泄”理論來探討原發性骨質疏松癥與鐵過載和腸道菌群的相關性。

1 “肝藏血主疏泄”理論的內涵

肝藏血，初見于《黃帝內經》：“夫心藏神，肺藏氣，肝藏血……”，現主要指肝具有貯藏血液、調節血量、防止出血的作用。而肝主疏泄，其具體內涵演變至今可分為[8]：①調暢情志；②調暢氣機；③協調脾胃氣機升降；④調暢血和津液的運行輸布；⑤促進膽汁分泌。如《讀醫隨筆》所言：“肝者，貫陰陽，統血氣……握升降之樞者也。”血屬陰，氣屬陽，肝貯藏血量充足，涵養肝氣，使其暢達，保障肝疏泄功能的正常運轉，而肝氣條達亦可維護氣血之運行，不致郁遏，為肝藏血功能的正常運轉提供基礎，故曰“肝體陰而用陽”，反映出肝藏血與主疏泄功能之間相互調節、互為基礎的密切關系。

2 “肝藏血主疏泄”理論與原發性骨質疏松癥關系的探討

2.1 肝藏血主疏泄與POP

2.1.1調暢氣血養筋骨：《血證論》[9]曰:“以肝屬木,木氣沖和調達……則血脈通暢。”肝氣沖和調達使人體中氣血運行通暢，且《中西匯通醫經精義》[10]曰: “髓者，腎精所生……髓足者則骨強。”精血同源，氣血暢達，肝藏血充盈，則腎精充沛，骨髓得養而骨強。故《丹溪心法》[11]曰：“氣血沖和，萬病不生。”Qiu等[12]通過血氧水平依賴性磁共振成像(BOLD-MRI)研究骨密度與血氧代謝功能和骨髓灌注等生理參數的關系，發現周圍肌肉組織的血液循環變化是骨質疏松的原因之一。黃鑫鵬[13]研究發現溫腎止痛顆粒能夠通過改善微循環來提高去卵巢骨質疏松大鼠骨量、骨密度，改善骨質疏松癥狀。

2.1.2協調脾胃充骨髓：《靈樞·決氣》[14]曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨?！笔彻热胛福浧⑽高\化為水谷精微，輸注于骨，充養骨髓。而脾臟的運化功能有賴于肝氣的暢達，故《臨證指南醫案》[15]曰：“木能疏土脾滯以行?！眳挝膶W等[16]研究發現益腎健脾方可調節大鼠腎組織Wnt/β-catenin信號通路來改善去卵巢骨質疏松大鼠的骨密度。楊鎧寧[17]研究發現健脾法可以提高去卵巢骨質疏松大鼠股骨骨密度，顯著下調血清ALP、TRACP水平。

2.2 肝藏血主疏泄功能失常與POP

2.2.1腸道菌群：人體的腸道中生活著由大約10萬億細菌組成的腸道微生物群[18]，腸道菌群的穩態對于維持人體健康和內環境的穩態具有重要的積極意義[19]。近年來大量研究[20-24]發現腸道菌群通過免疫系統來來影響骨密度，并證實了腸道菌群-骨軸的存在。Chu等[25]研究發現腸道菌群失調和氨基酸代謝可能是骨質疏松的重要原因。作為調節骨代謝的重要因素-甲狀旁腺素(parathyroid hormone，PTH)，YU等[26]研究發現腸道菌群中分段絲狀菌通過促進PTH增的加TNF+T細胞和Th17細胞導致骨丟失。腸道菌群作為寄生在腸道的物種，其種類、數量必然受到腸道功能的影響。中醫學中，“心與膽相通，肝與大腸相通……”揭示了肝與大腸密不可分的聯系，《傷寒論淺注補正七卷》[27]中：“從肝膈行油膜中……從少腹之油膜以入于大腸則作利矣，故內經云肝與大腸通?！边M一步解釋了肝與大腸相通的內涵。在生理功能上，肝失疏泄則津液輸布不暢，聚液成痰，飲停大腸，導致泄瀉，故肝失疏泄在影響腸道功能的同時影響腸道菌群。張歡等[28]通過研究發現，肝失疏泄使得膽汁酸分泌減少，高脂轉輸障礙，進而改變腸道微生物。綜上所述，肝的疏泄功能通過調節腸道菌群的穩態來影響骨代謝。

2.2.2鐵過載：鐵過載是指機體內積聚的鐵離子超過人體所需導致的某些組織器官損害的病理現象[29]。而在血液、組織中過多蓄積的游離鐵則會影響骨量、骨微結構以及骨的生物力學[30]。袁曄等[31]研究發現骨髓造血細胞自噬功能的異常可能是鐵蓄積引起骨量減少的原因。羅岑等[32]研究發現檸檬酸鐵銨劑量依賴性地抑制Wnt3a和C91誘導的ST2成骨分化，其機制可能是鐵過載抑制Wnt/β-catenin信號轉錄激活。Zhang等[33]研究發現鐵調素可通過PGC-1β降低鐵水平，抑制破骨細胞，進而減少骨量的丟失。與此同時，李紅專等[34]認為中醫學中的“血瘀”與鐵過載在致病因素、臨床表現以及預后轉歸等多方面都具有一定的相關性，杭海峰等[35]研究發現鐵蓄積能影響骨質疏松大鼠的凝血功能，并且血液呈相對高凝狀態，骨髓中也有微血栓存在，這在一定程度上說明了“血瘀”與鐵過載的聯系性?！鹅`樞·營衛生會篇》[36]曰：“老者之氣血衰，肌肉枯，氣道澀?！鼻摇蹲x醫隨筆》[37]曰：“氣虛不足以推血，則血必有瘀?！庇纱说贸觯瑲庋?、氣道澀為老年人普遍的生理特點，而血瘀為老年人常見的病理特點?！鹅`樞·本臟》[38]曰:“是故血和則經脈流行……筋骨勁強，關節清利矣?！闭f明氣血失和導致的血瘀是中老年人骨質疏松的一大誘因，肝氣調達則血脈通暢，反之則瘀血痹阻于脈，而肝氣的涵養又依賴于肝的藏血功能。因此肝藏血主疏泄功能的失?？赡苁枪琴|疏松的重要原因。

綜上所述，血瘀是骨質疏松的宏觀病因，而鐵過載作為骨質疏松分子生物層面的微觀因素，二者關系緊密。肝臟通過“藏血”“疏泄”等功能的協調運轉，在通利脈道的同時調節鐵代謝，從而預防骨質疏松癥。

3 小結

總之，從中醫學角度看，肝藏血主疏泄功能失常導致脾胃不和、氣血失調是 POP的病機。而從分子生物學角度看，肝藏血主疏泄功能失常導致腸道菌群紊亂、鐵過載，進而誘發POP。然而POP的發展機制錯綜復雜，依舊存在以下問題：①腸道菌群紊亂和鐵過載在POP發展過程中是否會相互影響；②“肝藏血主疏泄”通過調控腸道菌群、鐵代謝來影響POP發生發展的作用機制和作用靶點尚不完善。本文圍繞“肝藏血主疏泄”理論，探討了肝臟與骨質疏松癥的關系，并從腸道菌群和鐵代謝角度驗證了肝藏血疏泄功能在POP發展中的重要作用。