中醫藥從脾論治骨質疏松癥

華臻 彭竑程 尹玉寶 王建偉

無錫市中醫醫院， 江蘇 無錫 214071

骨質疏松癥(osteoporosis，OP)是一種多因素導致的骨退行性慢性代謝性疾病，與年齡、激素、營養、免疫及遺傳基因等密切相關[1]。中醫藥防治骨質疏松癥具有標本兼治、未病先防、整體調衡等優勢，逐漸成為抗骨質疏松領域研究的熱點。骨質疏松癥歸屬“骨痿”范疇，其發病責之于脾、腎兩臟。目前臨床從腎論治OP研究較多，其機制也深入到細胞分子、基因蛋白等層面[2-3]，但從脾論治OP的臨床報道不多，對其機制的認識也尚顯不足。本文擬追根溯源，結合中醫經典理論淺談脾與骨痿在生理及病理上的關系，并綜述臨床及基礎研究新進展，挖掘益氣健脾法防治骨質疏松癥的臨床價值及科學內涵。

1 中醫理論中脾與骨質疏松癥的關系

脾屬土、居中臟，為后天之本、氣血生化之源；骨者，為腎所主，腎為先天之本，二者在生理上相資，病理上相關。《靈樞·決氣》曰：“谷入氣滿，淖澤注于骨。”水谷精微濡養骨骼，骨方得以強健；又如《素問·五臟生成篇》記載：“腎之合骨也，其榮發也，其主脾也；腎藏精，主骨；脾之合，肉也，主四肢。”腎主骨功能的強弱依賴于脾生化功能的滋養方能實現，是故實勝虛，土勝水也，因此后天對先天的補充是預防骨痿發生的關鍵。

骨者，外剛而內柔，和于《易》之離卦，中空離火之象也。骨痿以《易》之卦解其意：離卦，中空之象，中位者脾土之位，象于“脾土虧虛”[4]。脾之生化無源，陽氣虛耗，則發為骨痿，正如《脾胃論·脾胃盛衰論》所言：“大抵脾胃虛弱……脾病則下流乘腎……是為骨痿令人骨髓空虛，不能履地。”《難經·二十四難》：“少陰者……即肉不著骨，骨肉不相親，即肉濡而卻……骨先死……而成骨痹。”脾虛肌痿，病久將會致使骨質疏松。是故脾為陽明經所主，脾虛則陽明氣血衰少，四肢肌肉失榮，骨骼失于濡養，日久則骨痿乏力。此外，諸多典籍經著如《黃帝內經》《難經》《千金要方》及《脾胃論》等皆詳述脾-骨-骨痿間的生克轉化，由此可見脾之盛衰與骨質疏松癥的發生在生理病理上密切相關。

2 益氣健脾法抗骨質疏松的臨床研究

祖國醫學認為脾虛是骨質疏松癥病機的關鍵。許亞培等[5]研究發現脾虛與骨密度成正相關，在一定程度上脾虛促使骨質疏松癥的發生進展。因此，益氣健脾法是防治骨質疏松癥的重要治法。益氣健脾方藥對骨代謝指標、癥狀及并發癥等皆有調節改善作用。鐘秋生等[6]發現健脾益氣方能有效改善絕經后女性OP患者骨代謝指標、證候療效及骨密度T值；蔣寧等[7]發現補中益氣顆粒對骨密度、堿性磷酸酶及抗酒石酸酸性磷酸酶的變化均有統計學意義，且能有效增加骨量，明顯抑制成破骨活性。趙雪圓等[8]發現長期服用參苓白術散膏方能明顯提高脾虛型OP患者的平衡能力，這可能與改善肌肉強度有關；另一項由補中益氣湯干預治療肌肉損傷的研究也間接證實健脾法能夠改善肌力、肌肉強度、能量代謝及肌肉素含量等，從而改善骨代謝平衡[9]，這與脾主肌肉的理論相符。臨床證實以四君子湯為主方的健脾中藥對OP患者VAS改變有統計學意義，其改善疼痛的效果達到77.78%，這與中醫理論“不榮則痛”相呼應[10]。健脾療法對骨質疏松性骨折也能改善疼痛、促進骨折愈合，其中黨參、刺五加等有利于骨痂形成[11-12]。目前通過可視化分析發現防治OP雖主要以補腎強骨為基，但顧護后天以滋先天亦是良策[13]。

3 益氣健脾法抗骨質疏松的機制研究

3.1 對內分泌系統的調控作用

OP與甲狀旁腺素(PTH)、雌二醇(E2)等體內激素分泌紊亂密切相關[14]。各激素通過調控鈣磷平衡、骨代謝相關蛋白及信號通路等維系成骨及破骨細胞間的骨穩態，其紊亂會致使骨形成減少，骨吸收增加，誘發骨質疏松[15-17]。祖國醫學認為脾為氣血生化之源，氣血充盛，則五臟俱安，研究證實脾虛證與內分泌功能相關，人體的內分泌激素水平穩態受脾臟功能調節[18]。網絡藥理學分析發現黃芪參與轉錄因子活性、類固醇激素受體活性等生物過程，并通過內分泌系統影響骨微環境[19-20]。一些健脾中藥成分也表現有類激素性或促激素合成作用，如人參皂苷依賴垂體有促性腺激素樣作用；甘草甜素表現有雌激素樣作用，抑制睪酮素產生；葛根素及葛根總異黃酮對雌激素低下者具有雌激素受體激動作用等[21]。總之，益氣健脾法能夠影響內分泌進而調節骨代謝，間接也通過腸-微生物-內分泌-骨軸影響體內鈣磷代謝與骨吸收形成。

3.2 對神經系統的調控作用

國內外學者研究表明神經系統與骨代謝關系密切，神經系統通過釋放瘦素(Leptin)及5-羥色胺(5-HT)等神經肽物質靶向對應受體作用至特定通路，參與各種骨細胞增殖分化，維系骨代謝穩態[22-25]。祖國醫學認為脾在志為思，與大腦神志密切相關，通過益氣健脾法能有效改善情緒、記憶、思維等，對大腦發出生物信號指導骨代謝等功能活動有間接作用。段永強[26]通過益氣健脾類單味中藥或復方(如人參、黨參、黃芪以及四君子湯、六君子湯、補中益氣湯等)論治脾虛證的多層次研究發現，益氣健脾法能通過Ca2+/CaM信號通路調節神經系統功能、調節肌肉收縮和舒張、增強大腦記憶等作用來干預脾虛證大鼠。唐冰镕[27]研究發現健脾益氣方能上調神經元細胞外基質Fibulin-5、下調caspase-3蛋白表達抑制細胞凋亡。劉擎等[28]、錢會南等[29]、王震等[30]研究證實脾虛型大鼠腦源性神經營養因子(BDNF)表達降低，經歸脾湯治療后，腦區BDNF免疫陽性反應物明顯增加，證實BDNF可能是健脾法通過神經系統調節骨代謝的重要靶因子。腦-骨通訊是通過神經系統將機械刺激轉化成生物信號，并釋放神經相關因子作用至骨骼，益氣健脾法改善OP可能與脾-腦-骨軸相關，其中神經肽Y、5-羥色胺、腦和肌肉芳香烴受體核轉運樣蛋白1等皆可能是通訊網中參與骨骼代謝、調節骨平衡的重要一環[31]，益氣健脾法對OP疼痛及平衡功能的改善，其深層原因也與其減少體內5-羥色胺等致止痛物質及調節中樞神經系統、改善前庭狀態有關[32]。

3.3 對運動系統的調控作用

骨質疏松癥同肌肉、骨骼密切相關，相關研究[33]及Xu等[34]研究證實肌肉數量與骨密度呈正相關。“肌骨單位復合體”概念中也指出肌肉能夠通過調控骨骼影響骨代謝平衡。肌肉作為能量代謝及細胞內Ca2+的活動載體，通過調控Ca2+的生命活動間接影響成骨、破骨細胞的分化及凋亡[35]。再者，肌肉也被認為通過機械應力及肌源性因子[如鳶尾素(Irisin)、肌肉生長抑制素(Myostatin)、胰島素樣生長因子1(IGF-1)、成纖維細胞生長因子2(FGF-2)]來調控骨代謝，維持骨骼之間成骨與破骨的動態平衡[36]。中醫認為“脾在體合肉，主四肢”，脾之盛衰關乎肌肉質量，因此健脾生肌能通過對肌骨運動系統調控維系骨代謝平衡。國內學者研究表明健脾中藥能提高骨質疏松癥大鼠的骨骼及骨骼肌IкBα含量、Ihh含量、Ca2+-Mg2+-ATP酶含量及α-KGDHC含量，從而起到改善骨質疏松的作用[37-39]。何利雷等[40]發現補中益氣湯可以上調FGF-2的mRNA表達，促使成骨細胞的增殖和分化，改善骨代謝。楊凱寧等[41]研究發現益氣健脾組大鼠的骨骼肌基質細胞衍生因子 1(SDF-1)水平顯著降低，其通過抑制SDF-1/CXCR4信號通路的表達，使肌肉收縮力增強，改善骨骼與肌肉的協調性。另外，在生物能源利用上，實驗研究發現健脾益氣法對肌肉在線粒體有氧代謝功能、磷酸原供能、糖酵解供能及供能物質改變有積極促進作用，這些能量代謝與OP的關系有待進一步研究[42]。

3.4 對消化系統的調控作用

消化系統對骨質疏松的影響至關重要，其能力包含對營養物質的吸收轉化、對維生素及微量元素的攝入、對腸道菌群的穩定調節等。David等[43]研究證實腸道菌群能夠通過影響機體對維生素D、鈣再吸收、炎癥反應、免疫功能作用至骨骼，影響骨質疏松的發生。此外，腸道菌群穩態建構了腸道免疫屏障，多項研究也證實腸道微生通過維持腸道微生態平衡改善骨密度及骨代謝功能，其中T細胞、淋巴細胞及腸系膜淋巴結起著關鍵作用[44-45]。上述這種消化吸收及免疫屏障功能同中醫學認為“脾為氣血生化之源”“脾為之衛”高度相符，為中醫從脾論治骨質疏松癥提供基礎理論依據。現代研究表明單味健脾中藥及健脾復方一方面含有豐富的鈣磷等微量元素，另一方面能促進消化功能，改善胃腸對營養成分吸收及對能量的利用[46-48]。黃文武等[49]使用四君子湯及其單味藥干預脾虛模型大鼠，發現復方及單味藥白術組的大鼠糞便中短鏈脂肪酸(SCFAs)含量、腸道菌群多樣性指數和相似性系數均顯著升高，證實健脾調節腸道菌群。鞏彥龍等[50]研究發現益氣健脾功效方通過調控腸內RNA翻譯、細胞壁生物功能、能量代謝等改善OP大鼠的腸道微生態失衡狀態，從而糾正“脾虛”狀態。單味中藥成分如黃芪多糖、白術多糖、人參皂苷等能改善小鼠腸道的菌群結構，恢復腸道菌群的穩態，促進大鼠腸道內益生菌(雙歧桿菌、乳酸桿菌)含量上升，減少致病菌(腸球菌、腸桿菌)含量[48,51-52]。如今，愈來愈多的研究從脾-腸-微生物-骨軸探究腸內微生物穩態對OP的影響，益氣健脾中藥也被證實能通過調節腸內穩態及炎性因子(TNF-α、IL-2、IL-12等[53])恢復人體免疫功能，其中腸及腸道菌群是參與改善OP的潛在靶器官及靶細胞。

3.5 對循環系統的調控作用

一項關于氧化應激(oxidative stress，OS)相關生物標志物的回顧性研究表明，OS是致使骨質疏松發生的重要機制[54]。OS是由自由基(如活性氧ROS)產生與抗氧化能力失衡所致，自由基能通過調控信號通路或誘發炎癥反應影響成骨細胞及破骨細胞的分化、功能和凋亡，誘發骨質疏松[55-56]。此外，致使ROS上升的鐵蓄積也被證實通過誘使骨髓間充質干細胞凋亡、抑制成骨、促進破骨細胞活性和礦化能力以及干預骨內血管形成等來影響骨代謝平衡、骨量及骨密度[57]。因此，下調循環系統中ROS及過載鐵是調控OP的重要方式。中醫認為脾統血，具有維護血液循環的功能，具體表現在維護血管功能完整性、提供足夠的營養支持、促收縮(ET)和舒張血管因子(NO)等活性物質生成、血小板凝血功能構建等[58]。這與Hang等[59]有關鐵過載增加ROS并降低NO的生物利用度，影響血管舒張，促進血小板粘附和聚集的研究相符。現代研究表明健脾中藥中的黃酮類、芬酸類、多糖類物質對自由基有很強的清除能力，能有效減少氧化應激，保護骨組織的結構與功能[60]。藥理學研究證實黃芪在一定濃度范圍內可有效清除DPPH、超氧陰離子等自由基[61]。薛志遠[62]發現黃芪煎劑能夠提高氧化損傷小鼠血清中的T-SOD、GSH-Px，降低MDA水平，有效改善小鼠體內氧化應激狀態。當歸通過誘使人骨髓基質細胞向成骨分化改善骨代謝平衡，其與當歸多糖增加SOD、CAT活性，減少ROS、MDA含量并且抑制PPARγ表達、上調Wnt/β-catenin水平有關[63]。Farid等[64]研究證實姜黃素可減輕慢性鐵過載大鼠肝、脾鐵的積累和氧化應激，這為健脾益胃中藥改善鐵過載提供依據。趙寧寧[65]、Zhang等[66]通過健脾益腎中藥干預大鼠發現Hepcidin上調，促進鐵利用，并有效改善鐵在機體內的代謝平衡，這也相互印證Hepcidin作為調節機體鐵穩態的關鍵靶分子的可行性。目前通過中藥調節機體內氧化應激狀態已成為新的研究方向，但更深入的分子信號通路有待研究完善。

4 小結與展望

近年來學者愈發意識到脾虛是骨質疏松的重要病機以及從脾論治骨質疏松癥的必要性。現代研究從內分泌、神經、運動、消化、循環等多系統論證與骨質疏松癥的觀點具有深入研究價值，為益氣健脾法通過脾-激素-骨軸、脾-腦-骨軸、脾-肌骨單位-骨質疏松癥、脾-腸-骨軸、脾-氧化應激狀態-骨質疏松癥等調節改善骨密度、OP癥狀提供進一步研究的靶點。然而目前從脾論治OP仍存在諸多瓶頸：(1)中醫治療講究辨證論治思維的應用，那么是否僅存在脾虛證型OP能以此法診治，健脾中藥對非此證型的診治能否達到相對應的療效；(2)以健脾法為主的中藥單味藥、復方成分復雜，從不同系統的機制有待進一步研究，具體信號通路及基因靶點是否具有共通性也尚待實驗證明；(3)從脾論治OP的有效性在臨床已被證實，但多與從脾腎二者的角度開展，那是否具有從某些系統方向的健脾治療更具備針對性缺乏大規模的數據支持證明；(4)通過某種機制途徑研究從脾論治OP的研究的方向多(如系統、組織、細胞、信號通路、靶點蛋白等)，缺乏已存在的研究參照標準，具有不確定性。綜上，筆者建議在今后的研究中需要將辯證思想與可能機制更好結合，通過網絡藥理學研究整合已有的健脾中藥、復方防治OP的共通之處，更深入研究從脾論治OP的現代科學性。