研究者發起的臨床研究中常見倫理問題及監管考量*

李會娟 苑 杰 武陽豐

近日，中共中央辦公廳、國務院辦公廳印發了《關于加強科技倫理治理的意見》，旨在進一步規范生命科學、醫學、人工智能等領域的倫理要求，引導科技機構和科技人員合規開展科技活動。臨床研究是醫學研究領域最重要的部分，是醫學創新走向臨床實踐的必經之路，其結果直接指導著醫生的臨床實踐，在醫學創新和發展實踐中發揮著必不可少的重要作用。臨床研究的對象是人，保護受試者權益和研究結果的真實可信尤為重要。臨床研究不僅需要遵循必要的倫理和法規要求，還必須投入較大的人力做好項目管理和質量控制，方能將受試者保護工作落到實處。

1 臨床研究的監管類型和發展現狀

臨床研究從組織和監管形式可以大致分為由申辦方發起的和由研究者發起的兩大類。由申辦方發起的臨床研究主要目的是為申辦方研發的醫療產品(藥物、器械、化妝品等)取得上市資格提供安全性和有效性的科學依據，由各國政府設立專門的行政部門(如我國的國家藥品監督管理局)負責監管。由研究者發起的臨床研究，其目的和范圍非常寬泛，既包括了不以產品上市為目的的醫療產品安全性和臨床效果評價，還包括評價醫療技術(如骨髓移植、基因治療)、手術、心理治療、物理治療、生活方式改善、行為干預、健康教育等眾多類型的干預性研究，以及為描述疾病特征及其發生、發展和轉歸規律，探究疾病危險因素或病因，評價干預措施的成本效果等非上市目的的各類觀察性研究[1]。2020年，國家衛生健康委員會在《醫療衛生機構開展研究者發起的臨床研究管理辦法(征求意見稿)》(以下簡稱《管理辦法》)中定義研究者發起的臨床研究是指在醫療衛生機構開展的，以人個體或群體為研究對象，不以藥品醫療器械等產品注冊為目的，研究疾病的診斷、治療、康復、預后、病因、預防及健康維護等的活動。《管理辦法》還明確規定醫療衛生機構是研究者發起臨床研究實施的責任主體，主要研究者對臨床研究的科學性、倫理合規性負責，衛生健康行政部門應加強對臨床研究的監督管理和統籌協調，促進臨床研究的質量提升和效能提高。

近年來，我國各級政府部門及眾多研究型醫院均加大了對研究者發起的臨床研究的投入。截至2022年，我國已陸續批準成立了50個國家級臨床醫學研究中心，探索建設各種疾病類型的臨床研究網絡，并加大了對臨床研究的資金投入，中國臨床研究數目近十年來增長迅速。ClinicalTrials.gov是目前全球最大的臨床研究注冊平臺，在該平臺注冊的中國臨床研究數量截至2022年3月中旬為24 843項，美國為151 848項，中國約為美國的1/6。而筆者2014年檢索時，中國注冊的數量為5 284項，美國注冊數量為79 545項，僅為美國的1/15。此數據尚不能代表我國臨床研究的全部數量，因為我國有大量臨床研究在其他平臺注冊，而美國的臨床研究幾乎全部都在該平臺注冊。中國研究者發起的臨床研究整體現狀目前尚缺乏完整的權威統計數據，但近十年的快速增長是毋庸置疑的。

2 我國研究者發起的臨床研究受試者保護的常見問題

隨著我國臨床研究數量的增加，醫藥行業的創新發展和藥品器械監管體系改革，我國臨床研究的質量也越來越受到各方關注，并不斷提高。如前所述，申辦方發起的臨床研究有專門的機構、政策和質量保障體系，其治理情況在2015年監管體系改革后已經大有改觀。本文重點討論研究者發起的臨床研究在實施過程中常見的相關倫理問題。其中，不少也見于申辦方發起的臨床研究，只因監管力度不同，發生的頻率不同而已。

研究者發起的臨床研究需要面對各種障礙和挑戰，包括尋找資金、獲得機構倫理委員會審查批準、簽署協議、招募受試者、知情同意、協調相關資源、處理財務報銷事宜以及完成大量文書工作等。在我國，絕大多數醫院沒有從事臨床研究的專職人員編制，臨床醫生需要在繁重的醫療服務工作之余完成科研工作，用于研究的精力和時間難以保障。對于教學醫院的醫生來說，還要承擔大量的教學任務，困難和挑戰就更加明顯。但這些困難和挑戰不應作為降低臨床研究科學性和倫理規范嚴格要求的理由。否則，臨床研究不僅本身可能變得毫無意義，而且會對大量研究對象帶來不必要的風險，甚至傷害。

下文著重介紹一些臨床研究中常見的、可能會損害受試者權益的問題。

2.1 研究方案不完善

一份科學、可行、合規且詳實的研究方案是實施臨床研究的最重要依據。一份研究方案的設計是否科學，不僅是科學性審查的重要內容，也應是倫理審查的重要內容。這是因為臨床研究的科學性不僅僅決定其研究結果是否真實可信，也直接與“我(你)為何要(讓我)參加此項研究？”這一靈魂拷問的答案相關。一個臨床研究沒有科學性，也不可能得出科學可信的結論，即使不會對受試者帶來任何直接的傷害，也難以認為是符合倫理道德的。因為受試者、其他患者以及公眾都不能從中獲益，它就沒有任何社會價值。研究方案不完善帶來的受試者保護相關問題主要有以下幾種形式。

一是沒有具體詳實的研究方案，以任務書或申請書代替研究方案開展研究。簽署任務書是我國政府資助縱向課題常見的管理手段，主要用于資助方對課題承擔單位需完成科研任務內容和考核指標的約束，缺少對研究工作如何實施的細節。不少研究者常將任務書或申請書直接作為研究方案用于申報倫理審批。而一些倫理委員會對此沒有充分重視，也未做出明確規定，要求提供符合要求的研究方案。其直接后果是導致研究實施過程中隨意性大、不同的研究者對方案產生不同的解讀進而采取不同的行為等，致使研究質量也無法保證。

二是研究方案設計缺乏科學性。“質量源于設計”——方案設計的科學性是臨床研究質量控制的首要環節。一項科學性強的臨床研究設計方案需要對研究目的、研究對象及其分組方法、暴露或干預措施、效果評價指標、數據采集和測量手段、樣本量、統計分析方法等做出具體的、內在合理且符合科學原則的規定，方可避免在研究過程中可能發生的系統性和隨機性錯誤，得出科學可信的結果。好的臨床研究方案設計不僅需要設計者具有臨床知識和經驗，還需要具有流行病學、統計學、醫學倫理學等相關學科的專業知識，并能夠綜合運用。現階段，我國多數臨床研究者和監管者均沒有受過臨床研究方法學的專業訓練，臨床研究方案科學性把握不夠是普遍存在的一大短板。

三是研究方案設計缺乏支持性依據，導致其科學性和倫理性難以判斷。例如，樣本量計算參數“拍腦袋決定”，沒有提供前人相關研究結果。再如，在缺乏支持性依據的情況下開展大規模隨機對照試驗。這些研究不僅科學性和可行性不能保證，還可能導致對研究可能出現的風險預估不足[2]。

四是習慣性在臨床研究中采用基礎研究常見的實驗設計方案，給受試者帶來不必要的傷害。由于許多臨床醫生在本科或研究生培養階段接觸的醫學研究主要是在實驗室里進行的以動物、昆蟲、細菌、病毒、細胞、蛋白質等為對象的基礎研究，缺乏受試者保護意識，沿襲自己過去養成的思維習慣，不經意間造成對研究對象的傷害。例如，某研究者試圖了解某腸道菌是否參與了利尿劑降壓作用的過程，計劃入組若干高血壓患者，分為2組。一組給予利尿劑，觀察一段時間后，根據治療效果將患者分為有效組和無效組。另外一組不給降壓治療。試驗前后測量血壓并采集糞便，進行宏基因組測序，通過比較各組間血壓的變化和某腸道菌豐度的變化，觀察該腸道菌是否參與了利尿劑降低血壓的過程。我們知道，設立空白對照是實驗室研究中常見的一種設計，可以幫助研究者更加確切地了解所觀察的變化是否與干預措施有關。然而，在臨床研究中，如此設立空白對照是不符合倫理要求的。

五是研究方案缺乏對研究風險管控和受試者保護等措施的考慮。以干細胞臨床研究為例，此類研究屬于高風險的臨床研究，我國在干細胞臨床研究的倫理和項目管理方面均有嚴格的法規，此類研究更應從研究方案的源頭上加強關于受試者權益保護與風險控制的措施。有學者對275份干細胞研究方案分析發現，僅15.5% 提及倫理委員會審批相關內容，僅6.9%明確說明設立了數據與安全監察委員會，有10.8%沒有規定不良事件定義與記錄方式，19.9%未明確嚴重不良事件的報告與處理方法[3]。

六是研究方案、知情同意書與病例報告表出現內容不一致、設計不合理的問題。例如，方案說不需要收集個人隱私信息，但病例報告表中設計有采集受試者姓名、身份證號等隱私信息[4]；病例報告表收集的數據變量與方案描述的研究目的不符等。

2.2 倫理批件及知情同意簽署不規范

在臨床研究中，保障受試者權益的措施主要是倫理委員會審查和簽署知情同意書。常見的主要問題如下：(1)研究使用課題申報階段的倫理批件開展研究，正式立項后未將研究方案上報倫理委員會進行審批；(2)研究者對倫理跟蹤審查意識不足，常出現不提交或未及時提交跟蹤審查申請的情況，導致研究在倫理批件失效的情況下繼續進行；(3)個別研究者缺乏倫理審批意識，在沒有倫理批準、沒有知情同意的情況下開展臨床研究；(4)知情同意不規范，如簽署的知情同意書版本錯誤、未給受試者知情同意書副本、缺乏研究者簽名、簽署日期不合邏輯等問題[5]。

2.3 以觀察性研究之名，行干預性研究之實

顧名思義，觀察性研究僅對研究對象進行觀察，不進行干預。觀察的手段通常都是無創或微創的，如用眼睛觀察、用嘴巴詢問、化驗、超聲物理檢查等。因此，給研究對象帶來的額外風險通常較小，監管要求也相應的少一些。干預性研究通常是用于評價一種臨床上不存在的創新干預措施或者是一個臨床已有的干預措施用于不同的人群的安全性或有效性而開展的臨床試驗。在這種情況下，由于人類對于該干預措施用于該人群缺乏任何經驗和知識，其潛在的不確定風險是很高的，因此對于干預性研究，監管的要求相應的就多一些，如開展干預性研究對醫療衛生機構和研究者資質、前期工作基礎及風險預案等都有相應要求。當然有些觀察性研究需要采取有創、甚至有害的手段進行觀察，如氣管鏡、反復的X線照射等，也應屬于風險高的研究；而有些干預性研究評價的干預措施已知對人體不會造成傷害或傷害極小，也應歸于低風險的研究。如評價健康教育是否能夠幫助肥胖人群減重，評價使用手機是否能夠改善老年人群的認知功能等。實際工作中，往往高風險的研究進行知情同意較難，倫理審查也更嚴，要求有賠償和補償措施等。因此，常常出現一些研究者為了降低研究難度，將高風險的干預性研究冠以“觀察性研究”之名加以開展的現象，應予以堅決反對。

2.4 普遍缺乏質量管理體系或質控措施

與由申辦方發起的新藥臨床試驗核查發現的問題比較[6-10]，筆者發現，研究者發起的臨床研究項目存在如下一些問題：(1)多數缺乏質量管理體系或措施，沒有專業團隊或專門的人員負責其實施過程中的質量；(2)原始資料的保存、研究過程記錄相對較差，常常導致數據缺失或難以溯源；(3)方案違背更常見；(4)較少使用可靠的數據管理系統。導致這些差別的原因顯然與監管要求不同、研究經費是否充足有關。由于監管要求不同，導致了研究者在質量控制各環節上投入的人力、財力和其他資源有很大差別。我們不應要求對為了學術性目的和為了商業性目的開展的臨床研究采取相同的監管標準和方法，特別是后者需要為此投入巨大的資源。然而，放任研究者發起的臨床研究完全依靠研究者的自覺自律顯然也是不行的。長此下去，勢必影響到我國臨床醫學研究的科學可信度和成果轉化效率，影響到我國臨床醫學的創新環境、創新能力和創新水平，乃至國際聲譽。2021年試行《管理辦法》中規定，省級衛生健康行政部門應當依托系統加強轄區內臨床研究的監測、評估、分析，實施監督管理。醫療衛生機構應當對臨床研究實施全過程監管，定期組織開展核查。近年來，北京市衛生健康委員會在各大醫院逐步建立了一批臨床研究質量促進中心，培養了一支臨床研究稽查員隊伍，對首都衛生發展專項資助的臨床研究項目開展立項前科學性審查、研究者培訓、研究者自查、單位核查和第三方稽查，率先在我國推動和建立起一個覆蓋全市的臨床研究質量管理體系，收到了良好的效果[11]。

2.5 高風險或多中心研究缺乏獨立數據監查委員會

獨立數據監查委員會(Independent Data Monitoring Committee,IDMC)，是指成立一個外部獨立的專家委員會，在臨床試驗進行中，對試驗的數據和安全性等進行定期分析和評估，并提出研究是否應繼續、修改或提前中止的建議。成員一般至少包括該疾病領域的臨床研究專家、有經驗的生物統計學家、醫學倫理學家等。任何成員必須獨立于研究者和申辦者, 不應直接參與試驗; 不應擁有任何可能影響其公正性和獨立決策的利益沖突。通常會根據研究的風險程度和風險大小確定是否需要組織IDMC，通常考慮因素為：樣本量的大小、中心數、干預的療效或安全性的確定性、前期研究數據是否表明會產生不能接受的毒性、是否評價死亡率作為研究終點等[12]。美國國立衛生研究院(National Institute of Health，NIH)資助的臨床研究項目通常對超過最小風險的研究要求制定安全監查計劃，以保護研究對象，控制研究帶來的風險[13]。現在，IDMC已經成為國際上開展高風險臨床研究的必備要求。而國內研究者發起的研究從監管部門到基金資助機構及研究者對安全監查計劃或組織IDMC相關意識還比較薄弱，在國際期刊文章發表時常受到國際同行質疑。

3 壓實科技倫理管理主體責任

3.1 國外經驗介紹

對研究者發起的臨床研究進行監管在歐美發達國家也走過了一個從無到有和逐步完善的過程。1981年，由于缺乏科研誠信等問題，美國國家癌癥研究所(National Cancer Institute，NCI)開始要求對其資助項目進行稽查[14]。2007年美國食品藥品監督管理局與杜克大學發起的“臨床試驗轉化行動”報道，政府或學術機構資助的項目中只有31%進行了現場監查，且其中20%集中在重要的三期臨床試驗[15]。另一項對美國學術機構進行的調研發現，每年對0.3%～6.6%通過倫理審查的項目進行稽查，但稽查的主要目的是培訓[16]。

當前，歐美發達國家已有較成熟的臨床研究質量控制和風險控制體系，以及專門的人才。主要表現在以下幾方面：研究者和研究團隊不僅訓練有素，富有經驗，而且對臨床研究質量控制和受試者保護有較強的意識和能力；由于體制機制靈活，研究者可以建立配備臨床研究協調員(clinical research coordinator,CRC)等角色的臨床研究專業團隊，能夠做到專業的人做專業的事；開展臨床研究的機構有成熟有效的管理機制和獎懲政策；機構倫理委員會建設規范，審查能力強，既能夠對研究開展倫理審查，也能夠對其科學性做出判斷。在倫理委員會的基礎上，許多大學和大型醫療科研機構還建立了受試者保護工作體系，聯合機構內更廣泛的管理部門，共同對機構內開展的臨床研究進行管理，使受試者的權益和研究者的誠信得到更加系統、全面和有力的保護。政府不僅有相應的法律和法規，而且有嚴厲的懲罰措施。發生違規、違法一經核實，不僅會導致研究者個人信譽受損、研究經費退回、失業等嚴重后果，也可能導致所在機構被罰款、機構所有研究者數年內不得申請政府基金等更為嚴重的后果。監查、稽查或合規性檢查等質量保證措施也被美國NIH及大型學術研究機構采納用于對其資助或承擔的各類臨床研究進行管理。2011年美國食品藥品監督管理局發布了基于風險的監查指南初稿，指南簡要介紹了監查的方法、內容、風險評估、監查計劃等[17]。近年來，質量風險管理(quality risk management,QRM)理念逐步被藥物臨床試驗的監管機構和學術界所推薦運用。

3.2 北京大學受試者保護體系的稽查及監管工作制度

北京大學受試者保護工作體系(Peking University Human Research Protection Program,PUHRPP)在2010年成立，2015年正式通過人體研究保護項目認證協會(Association for the Accreditation of Human Research Protection Program,AAHRPP)認證。PUHRPP下設質量保證辦公室，自2016年起將項目常規稽查作為受試者保護體系質量改進的重要舉措。一個完整的項目稽查流程，主要有7個步驟：稽查發起、被稽查項目遴選、稽查準備、發出稽查通知、現場稽查、反饋及稽查發現的后續處理。受試者保護辦公室和倫理辦公室收到稽查報告后，根據問題嚴重程度由倫理辦公室立即召開緊急會議或在當月的倫理委員會上進行通報，由倫理委員會討論并視情況嚴重程度對項目提出整改、暫停或中止研究等建議。除了項目層面及時督促研究者整改外，PUHRPP也加強了對研究者和倫理委員的培訓，不斷向各級各類人員加強臨床研究質量管理意識。目前，北京大學的研究者必須持有2年有效的倫理培訓證書方可申請項目倫理審查。

4 對完善研究者發起的臨床研究倫理治理的建議

我國臨床研究的倫理審查和質量管理制度多源于國家藥品監督管理局對由申辦方發起的藥品和器械上市研究進行監管的各種制度，如國際人用藥物注冊技術要求國際協調會議-臨床試驗管理規范(International Council for Harmonization-Good Clinical Practice,ICH-GCP)及國內GCP等[18]。近年來，隨著監管體系改革的有力推進，我國醫藥產品上市臨床研究質量得到很大的提高。但大量的研究者發起的臨床研究并不在國家藥品監管體系的管理范圍。這些研究數量龐大，資助機構對研究質量的管理仍限于立項評審和結題驗收，缺乏對研究過程、數據質量和受試者保護的監管。國內期刊雜志在文章發表環節也缺乏對原始數據質量審查和倫理審查的要求[19]。各醫院或科研院所的科研管理部門對臨床研究項目的管理也限于行政管理和財務管理，尚缺乏足夠的能力和適當的制度管理整個研究過程。在受試者保護方面，還有部分醫院或高校倫理委員會的建設剛剛起步，對受試者保護的能力和意識均有待提高，多數尚缺乏系統建設及質量保證的概念。為了加強對研究者發起的臨床研究的受試者保護和質量管理，筆者提出如下建議，供大家討論商榷，以便共同推動我國臨床研究的高質量發展。

4.1 建立適宜我國的醫療衛生機構臨床研究管理體系

各大臨床研究機構、研究型醫院和醫科院校應積極響應和遵照《管理辦法》，建立本機構的臨床研究管理體系，培養相關專業人才，并能夠適時開展核查或稽查，著力改變目前研究者發起的臨床研究無監管、不透明的現狀。高質量發展不僅是醫藥創新發展的重要戰略，也應是醫學創新發展的根本戰略。特別是當下面臨越來越激烈的國際競爭環境，高質量發展顯得尤為重要。

4.2 倫理審查機制向更全面的受試者保護體系轉變

現有的倫理委員會審查機制應向受試者保護工作體系發展，促使受試者權益得到更全面的保障。現有的倫理審查制度基本上仍停留在立項階段對研究方案的審查，持續審查也仍停留在審閱研究者上報的書面材料，缺乏對實施過程進行現場稽查，審查者對研究實施過程中的真實情況并不掌握。本文第二部分中列舉的臨床研究中常見的方案違背及知情同意簽署等問題，需要有專業人員開展現場檢查方能發現，是倫理委員會難以做到的。此外，倫理委員會不是行政管理機構，在研究者出現違背科學和倫理規范的情況下，也難以做出有效的懲罰。因此，僅靠倫理委員會審查書面材料對于臨床研究的管理是遠遠不夠的，開展臨床研究的醫療衛生機構應當建立由多部門參與的受試者保護工作體系，才能將科技倫理治理落到實處。

4.3 建立能夠開展稽查和監查的專業隊伍

我國需要建立能夠對各類研究者發起的臨床研究開展稽查和監查的專業隊伍。盡管國家對申辦方發起的臨床研究建立了較為完善的監管體系，但面對研究者發起的臨床研究項目更加復雜的研究目的、種類繁多的研究方法、極為龐大的研究數量，現有隊伍都將無法勝任。他們必須是掌握臨床研究方法和質量控制方法，同時也能理解臨床研究問題，熟悉臨床實踐的專業人員。我國亟需培養一批這樣的專業人才，充實到各大臨床研究機構和研究型醫院里，承擔起指導和保障臨床研究質量的重任。

4.4 積極倡導基于風險的研究管理

臨床研究需要管理，但管理的成本也必須適當控制。基于風險的管理就是要能夠對每個項目的潛在風險做出準確判斷和分類，進行分類管理。對高風險的研究，可考慮設立專門的部門、辦公室或專人等負責監管，定期匯總項目執行中遇到的重大的問題及進程，對研究者起到一定的提醒和管理功能，加強對方案的依從。同時建議高風險項目設立獨立數據監查委員會并制定數據安全監查計劃。國家衛生健康委員會的《管理辦法》要求對臨床研究按照干預性和觀察性研究進行分類管理，體現的就是基于風險管理的思想。

4.5 加強培訓，引導研究者自覺遵守倫理規范

法律法規等制度建設是加強倫理治理必不可少的環節，但是如何使研究人員懂法、守法，乃至養成道德自律的習慣，不是短期一蹴而就可以改變的。專業的倫理意識不是自發形成的，必須加強對研究者的倫理教育、培訓乃至項目的實踐。倫理相關專業知識和法規的宣教是開展研究者培訓的基本要求，同時還建議加強對典型案例和倫理價值等的深入分析與研討，使研究者從被動接受變為主動理解與接納，進而轉變意識。