牛/豬肺表面活性物質治療早產兒呼吸窘迫綜合征的快速衛生技術評估Δ

郭華，邵云，劉蘭蘭，任鵬飛，付強，孫楠，周建超，康建，任艷麗（.鄭州大學第三附屬醫院藥學部，鄭州 45005；.鄭州大學第一附屬醫院藥學部，鄭州 45005）

呼吸窘迫綜合征（respiratory distress syndrome，RDS）是由肺表面活性物質（pulmonary surfactant，PS）缺乏所致，以胎兒出生后不久出現呼吸窘迫并進行性加重為特征的臨床綜合征，多見于早產兒，PS替代療法是治療RDS的重要手段[1]。《2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》推薦，RDS患兒應給予動物源性PS制劑（證據質量為高質量，推薦強度為強推薦）[2]。臨床常用動物源性PS，分為牛PS和豬PS，兩者所含的磷脂、蛋白濃度各不相同，在治療早產兒RDS時，相關指南并無優先推薦。目前關于牛PS和豬PS治療早產兒RDS的有效性、安全性和經濟性的結論存在爭議[3－4]。

衛生技術評估（health technology assessment，HTA）是指對衛生技術的特性、有效性、安全性、經濟性和社會適應性進行系統評價，為各層次的決策者（衛生、醫保決策者或醫藥衛生人員等）提供科學信息和循證依據[5]?？焖貶TA是一種證據合成的方法，迅速獲取并分析證據，制作時間短，時效性強?；诖耍狙芯坎捎每焖貶TA方法，對比了牛PS和豬PS治療早產兒RDS的有效性、安全性和經濟性，旨在為臨床藥物選擇和決策提供循證依據。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標準

1.1.1 研究對象 本研究納入的患者為早產兒RDS，均符合《2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》[2]中的相關診斷標準。

1.1.2 干預措施 試驗組患兒給予牛PS；對照組患兒給予豬PS；兩組患兒的用藥品種、給藥劑量和療程均不限。

1.1.3 結局指標 結局指標為：（1）有效性指標，包括死亡率、支氣管肺發育不良（broncho-pulmonary dysplasia，BPD）發生率、PS再治療率、新生兒重癥監護病房（neo‐natal intensive care unit，NICU）住院時間、血氣指標[pH值、血氧分壓（partial pressure of oxygen，PO2）、血二氧化碳分壓（partial pressure of carbon dioxide，PCO2）]、總有效率。（2）安全性指標，包括漏氣綜合征（air leak syn‐drome，ALS）發生率、肺出血發生率、動脈導管未閉（patent ductus arteriosus，PDA）發生率、肺外指標[腦室內出血、壞死性小腸結腸炎、早產兒視網膜病變、細菌性敗血癥、腦室周圍白質軟化]發生率。（3）經濟性指標，包括平均住院費用、平均藥品費用、每劑給藥成本、平均每劑浪費成本和治療24 h平均費用。

1.1.4 研究類型 本研究的文獻類型包括 HTA報告、系統評價/Meta分析和藥物經濟學研究。

1.1.5 排除標準 本研究的排除標準為：重復發表的文獻，會議摘要，無法獲取全文的文獻，非中英文文獻，個案報道。

1.2 文獻檢索策略

計算機檢索PubMed、Embase、Cochrane Library、中國知網、SinoMed和萬方數據，同時檢索國內外HTA機構官方網站及相關數據庫。英文檢索詞為“pulmonary surfactant”“respiratory distress syndrome”“systematic review”“meta-analysis”“cost”“economic”“pharmacoeco‐nomics”；中文檢索詞為“肺表面活性物質”“呼吸窘迫綜合征”“系統評價”“薈萃分析”“Meta 分析”“成本”“經濟”“費用”。檢索時限均為各數據庫建庫起至2022年2月。采用主題詞結合自由詞進行檢索，同時手工檢索納入研究的參考文獻。

1.3 文獻篩選和數據提取

由2位研究者獨立篩選文獻，如遇分歧則通過討論或咨詢第3位研究者解決。提取資料包括納入研究人群、樣本量、干預措施、對照措施、結局指標和結論等。

1.4 文獻質量評價

采用國際衛生技術評估組織協會制定的HTA Checklist評價納入的HTA報告質量[6]；采用系統性評價方法學質量評估表（A measurement Tool to Assess Sys‐tematic Reviews，AMSTAR 2）評價納入的系統評價/Meta分析的質量[7]。由于新生兒的特殊性，無法進行常規的成本效益、成本效果、成本效用分析，故不適合采用衛生經濟評估報告標準量表（Consolidated Health Eco‐nomic Evaluation Reporting Standards，CHEERS）評價納入的經濟學研究質量，僅描述各研究的結果。

1.5 數據分析

對納入研究的結果進行描述性分析。納入的指標以比值比（odds ratio，OR）、相對危險度（relative risk，RR）、均方差（mean deviation，MD）、95%置信區間（con‐fidence interval，CI）表示。

2 結果

2.1 文獻篩選結果

初篩共獲得文獻396篇，經閱讀摘要、標題及全文后，最終納入13篇文獻[8－20]，包括1篇HTA報告[8]，6篇系統評價/Meta分析[9－14]，6 篇藥物經濟學研究[15－20]。文獻篩選流程見圖1。

2.2 納入文獻的基本特征和質量評價結果

2.2.1 HTA報告 HTA報告的質量良好。納入HTA報告的基本特征見表1，質量評價結果見表2。

表1 納入HTA報告的基本特征

表2 納入HTA報告的質量評價結果

2.2.2 系統評價/Meta分析 3篇文獻的計劃書進行提前注冊，檢索策略全面，且提供了排除文獻的清單及理由[10―12]；1篇文獻沒有詳細描述發表偏倚情況[9]。3篇文獻質量為中等[10－12]，2 篇文獻質量為低級[13－14]，1 篇文獻質量為極低級[9]。納入系統評價/Meta分析的基本特征見表3，質量評價結果見表4。

表3 納入系統評價/Meta分析的基本特征

表4 納入系統評價/Meta分析的質量評價結果

2.2.3 藥物經濟學研究 納入藥物經濟學研究的基本特征見表5。

表5 納入藥物經濟學研究的基本特征

2.3 有效性與安全性結果評價

2.3.1 死亡率 4項研究報道了死亡率[9，11―13]。3項研究的結果顯示，兩組患兒的死亡率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[9，11，13]。根據死亡時間進行亞組分析的結果顯示，兩組患兒＜28 d的死亡率比較，差異無統計學意義[RR＝1.48，95%CI（0.72，3.07），P＝0.29]；與對照組比較，試驗組患兒的出院前死亡率更高[RR＝1.44，95%CI（1.04，2.00），P＝0.03][12]。

2.3.2 BPD發生率 4項研究報道了BPD發生率[9，11―12，14]。3項研究的結果顯示，兩組患兒的BPD發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[9，12，14]。有1項研究認為，對照組患兒的BPD發生率更低[OR＝0.717，95%CI（0.542，0.949），P＝0.019]，該研究中對照組患兒的豬PS初始劑量多為200 mg/kg[11]。

2.3.3 PS再治療率 2項研究報道了PS再治療率，結果顯示，對照組患兒的PS再治療率顯著低于試驗組（P＜0.05）[11―12]。

2.3.4 NICU住院時間 1項研究報道了NICU住院時間，結果顯示，兩組患兒的NICU住院時間比較，差異無統計學意義[MD＝－2.977，95%CI（－6.659，0.705），P＝0.113][10]。

2.3.5 血氣指標 1項研究報道了血氣指標，結果顯示，與試驗組比較，對照組患兒的PCO2顯著降低[MD＝－1.67，95%CI（－2.92，－0.43），P＝0.009]，PO2顯著升高[MD＝3.15，95%CI（1.02，5.28），P＝0.004]；但兩組患兒的pH值比較，差異無統計學意義[MD＝0.01，95%CI（－0.01，0.03），P＝0.31][14]。

2.3.6 總有效率 1項研究報道了總有效率，結果顯示，對照組患兒的總有效率顯著高于試驗組[OR＝2.40，95%CI（1.33，4.32），P＝0.004][14]。

2.3.7 ALS發生率 4項研究報道了ALS發生率[9，11－12，14]。3 項研究的結果顯示，兩組患兒的 ALS 發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[9，12，14]。1項研究認為，與試驗組比較，對照組患兒的ALS發生率更低[OR＝0.566，95%CI（0.366，0.876），P＝0.01][11]。

2.3.8 肺出血發生率 3項研究報道了肺出血發生率[11―12，14]。2項研究的結果顯示，兩組患兒的肺出血發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[12，14]。1項研究認為，試驗組患兒的肺出血發生率顯著高于對照組[OR＝0.369，95%CI（0.143，0.949），P＝0.038][11]。

2.3.9 PDA發生率 2項研究報道了PDA發生率，結果顯示，對照組患兒的PDA發生率顯著低于試驗組（P＜0.05）[10，12]。

2.3.10 肺外指標發生率 2項研究報道了肺外指標發生率，結果顯示，兩組患兒肺外指標發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[10，12]。

2.4 經濟學結果評價

2.4.1 平均住院費用 2項研究報道了平均住院費用，結果顯示，兩組患兒的平均住院費用比較，差異無統計學意義（P＞0.05）[15―16]。

2.4.2 平均藥品費用 3項研究報道了平均藥品費用[16―17，19]。1項研究認為，與試驗組比較，對照組患兒能顯著節省藥品費用[19]。2項研究則認為，與試驗組比較，對照組患兒的平均藥品費用更高（P＜0.05）[16―17]。

2.4.3 每劑給藥成本 1項研究報道了每劑給藥成本，結果顯示，兩組患兒的給藥時間存在差異，每劑給藥成本與給藥時間呈正相關，試驗組患兒的每劑給藥成本高于對照組，但差異無統計學意義（P＞0.05）[18]。

2.4.4 平均每劑浪費成本 1項研究報道了平均每劑浪費成本，結果顯示，試驗組患兒的平均每劑浪費成本為337.34美元，顯著高于對照組（141.21美元）（P＜0.001）[18]。

2.4.5 治療24 h平均費用 1項研究報道了治療24 h平均費用，包括藥品費用和治療費用，結果顯示，與對照組比較，試驗組患兒的費用更低（P＜0.05）[20]。

3 討論

PS是以磷脂和特異性蛋白質為主要成分的混合物質，具有降低肺表面張力，維持肺泡穩定，改善肺氣體交換的功能。PS替代療法已成為全世界早產兒RDS的常規治療方法，尤其是動物源性PS制劑，可減少氣胸發生率，提高生存率[2]。動物源性PS主要來源于牛和豬的肺灌洗液或絞碎的肺組織，不同來源的PS制劑成分、制備工藝均不同，因此臨床療效的差異尚不確定。Singh等[12]研究結果顯示，使用牛PS患兒的死亡率以及PDA發生率、PS再治療率均高于使用豬PS的患兒，這種差異可能與豬PS中磷脂成分較高相關。

本研究結果顯示，牛PS與豬PS在治療早產兒RDS時的死亡率、BPD發生率、ALS發生率、肺出血發生率方面的結論存在爭議，可能與納入研究的時間跨度較大有關。2003年希臘的研究發現，約30%早產兒（胎齡＜32周）的母親在產前使用過激素[21]；2017年加拿大的研究發現，超過95%早產兒（胎齡24+0～31+6周）的母親產前使用過激素[22]。《2019年歐洲呼吸窘迫綜合征管理指南》推薦，孕周＜32周有早產可能的妊娠期婦女，建議在產前給予1個療程的糖皮質激素以促進胎肺成熟，降低RDS發生率[2]。由于在不同時期、不同地區，產前糖皮質激素使用的情況差異較大，這可能會造成結局的不同。另外，本研究中，在PS再治療率、血氣指標、總有效率、PDA發生率方面，豬PS較牛PS更有優勢，可能與兩者的初始劑量不同有關。納入的原始研究中，豬PS的初始劑量以200 mg/kg居多，而牛PS組的初始劑量均為100 mg/kg。高劑量豬PS可以更長時間地抵抗極早產兒分泌的磷脂酶A2和其他炎癥因子造成的水解和損傷[23]；且藥代動力學數據提示，200 mg/kg的豬PS半衰期更長，可以在較長時間保持活性，降低PS的再治療率[24]。

綜上所述，牛PS治療早產兒RDS的有效性、安全性和經濟性與豬PS相當或劣于豬PS，但其劣勢尚不確定是否具有顯著的臨床意義。本研究的局限性為：（1）影響臨床結局的混雜因素較多，如納入研究的原始文獻時間跨度大、患兒胎齡、出生體質量、PS初始用藥劑量、給藥方式以及結局指標的定義和標準等不同，可能會引入潛在的偏倚。（2）藥物經濟學研究主要來自美國，研究年限跨度大（1991－2017年），國內市場價格有較大不同，因此結果的參考價值有限。（3）本研究僅納入中文和英文文獻，可能存在文獻選擇偏倚。故本研究所得結論有待大樣本的真實世界研究進一步驗證。