中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的研究進(jìn)展Δ

劉慧，殷佳，王靜宜，劉超越，王信，李靜蔚，傅春升（.山東中醫(yī)藥大學(xué)藥學(xué)院，濟(jì)南 0；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院甲狀腺乳腺外科，濟(jì)南 00；.濰坊醫(yī)學(xué)院麻醉學(xué)院，山東 濰坊 60；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院藥學(xué)部，濟(jì)南 00；.山東中醫(yī)藥大學(xué)附屬醫(yī)院科技處，濟(jì)南 00）

中藥揮發(fā)油，也稱中藥精油或芳香油，是指從植物的花、葉、種子、芽、樹皮、根莖、果皮中提取的具有揮發(fā)性的油狀液體。中藥揮發(fā)油由多種揮發(fā)性成分組成，包括醇類、酮類、萜類、酯類、醛類和醚類，大多數(shù)具有抗菌、消炎、止痛、抗病毒、抗腫瘤、調(diào)節(jié)情緒等作用，廣泛應(yīng)用于制藥工業(yè)、化妝品工業(yè)、食品工業(yè)等[1－4]。中藥揮發(fā)油的理化性質(zhì)極其不穩(wěn)定，在常溫環(huán)境中存放過(guò)久易揮發(fā)、氧化，且水溶性較差[5]，因此，制備質(zhì)量穩(wěn)定的中藥揮發(fā)油制劑是該領(lǐng)域研究的重點(diǎn)。揮發(fā)油作為中藥的一類重要藥用成分，以廣泛且較強(qiáng)的藥理活性而聞名，近年來(lái)常被用作油相制備成微乳凝膠劑。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑近年來(lái)在內(nèi)科、婦科、兒科等臨床疾病中的應(yīng)用日趨廣泛。本文通過(guò)檢索相關(guān)文獻(xiàn)，對(duì)中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的特點(diǎn)、處方設(shè)計(jì)、成型工藝、質(zhì)量評(píng)價(jià)進(jìn)行綜述，旨在為中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的深入研發(fā)提供參考和借鑒。

1 微乳凝膠劑的特點(diǎn)

微乳凝膠劑是近年來(lái)興起的一種新劑型，是將由油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑組成的微乳加入到凝膠基質(zhì)中，形成的透明、均一、穩(wěn)定的凝膠網(wǎng)狀結(jié)構(gòu)，具備微乳和凝膠的雙重特點(diǎn)[6]。研究表明，微乳具有提高藥物溶解度、促進(jìn)藥物吸收、增加藥物經(jīng)皮滲透等優(yōu)點(diǎn)，但微乳的黏附性和皮膚涂展性差，使其應(yīng)用受到一定限制[7－8]。而凝膠具有黏附性強(qiáng)、易洗除、制備方便等優(yōu)點(diǎn)[9]，將微乳加入到凝膠基質(zhì)中制備成微乳凝膠劑可有效解決微乳黏附性差、滯留時(shí)間短、皮膚涂展性差等問(wèn)題。

2 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的處方設(shè)計(jì)

2.1 油相

制備中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑首先要制備由中藥揮發(fā)油為油相構(gòu)成的微乳體系。而揮發(fā)油常用的制備方法有水蒸氣蒸餾法、有機(jī)溶劑提取法、壓榨法、超臨界流體提取法或直接使用揮發(fā)油提取器獲得[10－12]。油相可以僅使用中藥揮發(fā)油，也可以使用中藥揮發(fā)油與油相輔料的混合物，以增加中藥揮發(fā)油的溶解度。油相輔料分為短鏈油相與長(zhǎng)鏈油相，短鏈油相比起長(zhǎng)鏈油相可更大程度地增加角質(zhì)層細(xì)胞表面的負(fù)曲率，使自身更易穿過(guò)界面膜，從而促進(jìn)微乳的形成，而長(zhǎng)鏈油相可增加脂溶性藥物的溶解度[13]。目前微乳常用的油相有油酸、油酸乙酯、肉豆蔻酸異丙酯等。許錦濤等[14]采用水蒸氣蒸餾法提取中藥陳皮的揮發(fā)油，隨后以陳皮油為油相制備微乳，以粒徑和多分散性指數(shù)為指標(biāo)篩選微乳的最優(yōu)處方，制備得到的陳皮油微乳具有吸收快、溶解度大和靶向釋放的特點(diǎn)。鄭立等[15]以連翹揮發(fā)油和油酸乙酯作為油相，通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)和偽三元相圖法確定微乳的最優(yōu)處方，并通過(guò)干酵母致熱模型研究連翹揮發(fā)油微乳的解熱藥效。結(jié)果顯示，將連翹揮發(fā)油制成微乳后，不僅增加了藥物在水中的溶解度，而且還增強(qiáng)了其解熱效果。以上研究表明，中藥揮發(fā)油可單獨(dú)或與油相輔料混合作為油相制備微乳，以微乳制成的凝膠劑可有效改善藥物的溶解度。目前，僅使用中藥揮發(fā)油作為油相制備成微乳的研究并不多見(jiàn)，若能在保證溶解度的基礎(chǔ)上減少其他物質(zhì)的加入，確保中藥揮發(fā)油達(dá)到最大含量，或許對(duì)相關(guān)疾病的治療有重大幫助。

2.2 表面活性劑

在微乳中，加入表面活性劑可使互不相溶的水相和油相以簡(jiǎn)單的乳狀液滴形式分散，一定程度上抵消了兩者之間的范德華力，降低了界面張力，形成界面膜，從而利于微乳的形成。在選擇表面活性劑時(shí)，應(yīng)參考其親水親油平衡值（hydrophilic lipophilic balance，HLB）、毒性和刺激性。目前中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑常用的表面活性劑為非離子型表面活性劑，如吐溫類、司盤類、聚氧乙烯類等[16－17]。此外，天然的兩性離子型表面活性劑卵磷脂由于具有顯著的緩釋效果及無(wú)毒、無(wú)刺激的優(yōu)點(diǎn)，也常被用作制備中藥揮發(fā)油微乳的表面活性劑[18]。羅國(guó)平等[19]以復(fù)方丁香油為油相，吐溫-80為表面活性劑，1，2-丙二醇為助表面活性劑制備復(fù)方丁香油微乳，并通過(guò)偽三元相圖法優(yōu)化處方工藝，從而制得了載藥量適宜、性能穩(wěn)定的微乳。程晨等[20]通過(guò)單因素實(shí)驗(yàn)選取曲拉通X-100作為制備山蒼子精油微乳的最佳表面活性劑，并利用正交實(shí)驗(yàn)對(duì)微乳處方進(jìn)行優(yōu)化，制得了水溶性、緩釋性、抗氧化性都優(yōu)于山蒼子精油本身的山蒼子精油微乳。由此可見(jiàn)，表面活性劑的加入保證了微乳的形成，且不同油相通常使用不同的表面活性劑，但在使用過(guò)程中要注意表面活性劑對(duì)皮膚的毒性和刺激性。

2.3 助表面活性劑

助表面活性劑的作用主要是降低油、水相之間界面膜的剛性，并在一定程度上調(diào)節(jié)表面活性劑的HLB值，從而使微乳易于形成。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑常用的助表面活性劑多為短鏈醇，如無(wú)水乙醇、丙二醇、乙二醇等[21－22]。丁皓迪等[23]以無(wú)水乙醇為助表面活性劑，制得均一、穩(wěn)定的胡椒葉精油微乳，并通過(guò)1，1-二苯基-2-苦肼基和2，2′-聯(lián)氮雙（3-乙基苯并噻唑啉-6-磺酸）二銨鹽自由基清除法評(píng)價(jià)其體外抗氧化能力。結(jié)果顯示，制成的胡椒葉精油微乳不僅提高了胡椒葉精油的穩(wěn)定性及水溶性，還增強(qiáng)了其體外抗氧化能力。李紹林等[24]選擇丙三醇作為制備石菖蒲揮發(fā)油微乳的最佳助表面活性劑，既保證了微乳的載藥量，又提高了揮發(fā)油中指標(biāo)性成分的溶解度。以上研究表明，助表面活性劑與表面活性劑可共同促進(jìn)微乳的形成，但應(yīng)注意兩者混合可能增加對(duì)皮膚的刺激性，因此要篩選搭配并控制其用量。

2.4 凝膠基質(zhì)

凝膠基質(zhì)可以解決微乳黏附性差、皮膚涂展性差、流動(dòng)性強(qiáng)等問(wèn)題，也可用作增稠劑，起到延長(zhǎng)藥物作用時(shí)間的效果。凝膠基質(zhì)多為高分子材料，有油性與水性兩類，水性凝膠基質(zhì)一般由水、卡波姆（carbomer，CP）、纖維素衍生物、甘油、明膠等構(gòu)成，這類基質(zhì)大多在水中溶脹而不溶解，且黏度較大，是近年來(lái)被大量選擇的凝膠基質(zhì)。但這類基質(zhì)潤(rùn)滑作用較小，使用時(shí)通常需要與保濕劑聯(lián)用。油性凝膠基質(zhì)主要由液體石蠟、膠體硅、脂肪油等構(gòu)成，使用時(shí)用量較水性基質(zhì)小。劉玉娟等[25]對(duì)淫羊藿富集部位微乳凝膠進(jìn)行流變學(xué)研究，比較CP-940與CP-980兩種基質(zhì)質(zhì)量分?jǐn)?shù)分別為0.5%、1%時(shí)的儲(chǔ)能模量、損耗模量及復(fù)合黏度。結(jié)果顯示，CP-940和CP-980質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為0.5%時(shí)所制凝膠制劑處于溶膠-凝膠轉(zhuǎn)變點(diǎn)，不具備凝膠特性；質(zhì)量分?jǐn)?shù)均為1%時(shí)所制凝膠在低頻區(qū)域和高頻區(qū)域，均呈現(xiàn)為儲(chǔ)能模量大于耗能模量，沒(méi)有交叉，說(shuō)明該凝膠制劑具備凝膠的特性，且黏彈性良好。王景雁等[26]在研究復(fù)方甘草微乳凝膠劑的制備工藝中，對(duì)羥丙基甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、CP-934、CP-940進(jìn)行篩選，發(fā)現(xiàn)使用CP-940制備所得的微乳凝膠黏度適中、表面光澤、易涂展且凝膠無(wú)氣泡，離心后不分層。以上研究表明，不同的凝膠基質(zhì)、不同的質(zhì)量分?jǐn)?shù)都會(huì)影響微乳凝膠的形成，因此制備中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑時(shí)要多方面綜合考察選擇合適的凝膠基質(zhì)。

3 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的成型工藝

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的成型工藝包含微乳的成型與凝膠的成型兩部分。

3.1 微乳的成型工藝

微乳的形成原理主要包括雙層膜理論、增溶理論、負(fù)表面張力理論、幾何排列理論和R比理論幾種學(xué)說(shuō)[27]。基于以上原理，微乳的制備方法有兩相滴定法、相變溫度法和鹽度掃描法[28－29]。目前研究較多的微乳制備方法為兩相滴定法，指通過(guò)繪制偽三元相圖找出微乳形成區(qū)域，確定油相、水相、表面活性劑、助表面活性劑、溫度及Km值（表面活性劑與助表面活性劑的比值）之間的關(guān)系，從而篩選出最優(yōu)處方。張?zhí)扃鞯萚30]通過(guò)繪制偽三元相圖，考察了茴香精油在不同油相、表面活性劑和助表面活性劑中的生物活性，最終確定茴香精油微乳的最優(yōu)處方為茴香精油為油相，吐溫-80/吐溫-40（1∶1）為表面活性劑，丙三醇為助表面活性劑，三者比例為1.5∶4∶2或1∶6∶3，并證實(shí)微乳體系的構(gòu)建顯著提高了茴香精油的抗氧化性、穩(wěn)定性和溶解度。王海燕[31]以鱷魚油為油相，從司盤-20、吐溫-20、司盤-80、吐溫-60中篩選合適的復(fù)合表面活性劑，通過(guò)繪制偽三元相圖得到最優(yōu)處方為司盤-80和吐溫-60（質(zhì)量比13∶7）為復(fù)合表面活性劑，無(wú)水乙醇為助表面活性劑，混合表面活性劑與鱷魚油的質(zhì)量比為9∶1，含水量為80%。以上研究表明，利用偽三元相圖法是目前制備微乳的常用方法，且方法簡(jiǎn)便，易于操作。

3.2 凝膠的成型工藝

近年來(lái)，凝膠劑發(fā)展迅速，其制備方法主要有3種：（1）將凝膠基質(zhì)與水按一定比例混合，放置過(guò)夜使其充分溶脹，將溶脹好的凝膠基質(zhì)加入到微乳中，攪拌均勻；（2）將一定量的凝膠基質(zhì)直接加入到微乳中，放置使其充分溶脹，攪拌均勻；（3）將凝膠基質(zhì)加入到微乳的水相中充分溶脹，再按微乳的制備方法制備成微乳凝膠劑[32]。姜豐等[33]使用偽三元相圖法優(yōu)化香茅醇微乳處方，并考察上述3種制備方法對(duì)香茅醇微乳凝膠的影響。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，3種方法制備的凝膠無(wú)明顯差異，為方便操作，最終選擇將香茅醇微乳加入到溶脹好的凝膠基質(zhì)中。葉小玲等[34]利用第1種方法制備天然冰片微乳凝膠，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，此方法不僅簡(jiǎn)便，且能獲得均勻細(xì)膩、黏稠度適中、涂展性較好的微乳凝膠劑。由此可見(jiàn)，上述3種微乳凝膠劑制備方法中，由于第1種方法的操作簡(jiǎn)單，故被多數(shù)實(shí)驗(yàn)所選用，且該方法制備得到的微乳凝膠劑性質(zhì)穩(wěn)定。

4 中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)分為揮發(fā)油的質(zhì)量評(píng)價(jià)和微乳凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)兩部分。

4.1 揮發(fā)油的質(zhì)量評(píng)價(jià)

揮發(fā)油的質(zhì)量可從定性及定量?jī)蓚€(gè)方面來(lái)評(píng)價(jià)，主要采用薄層色譜法和氣相色譜或氣-質(zhì)聯(lián)用色譜法對(duì)其進(jìn)行鑒別和含量測(cè)定[35]。陳彤等[36]通過(guò)薄層色譜法對(duì)陳皮揮發(fā)油的化學(xué)成分進(jìn)行定性鑒別，并利用氣-質(zhì)聯(lián)用色譜法建立多個(gè)品種揮發(fā)油的指紋圖譜，可顯著區(qū)分陳皮揮發(fā)油的不同產(chǎn)地，對(duì)其質(zhì)量的整體控制與評(píng)價(jià)提供了一定參考。羅忻昳等[37]采用氣相色譜-一測(cè)多評(píng)法同時(shí)測(cè)定了佛手揮發(fā)油中6種成分的含量。結(jié)果表明，該方法準(zhǔn)確度和重復(fù)性良好，可簡(jiǎn)便、快捷地實(shí)現(xiàn)佛手揮發(fā)油成分的定量分析及質(zhì)量控制。

4.2 微乳凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)

微乳凝膠劑是一種新型的凝膠制劑，2020年版《中國(guó)藥典》（四部）通則中有關(guān)于凝膠劑外觀、性狀、pH值、黏度、生產(chǎn)貯藏等相關(guān)規(guī)定。微乳粒徑的大小、穩(wěn)定性等也影響微乳凝膠的質(zhì)量，通常采用馬爾文激光粒度儀測(cè)量微乳的粒徑大小及分布。呂敏等[38]將紫蘇梗、香附、陳皮、佛手、枳殼、香櫞提取的揮發(fā)油制備成微乳凝膠，按《中國(guó)藥典》方法對(duì)粒徑、Zeta電位、pH值、黏度和柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷含量進(jìn)行評(píng)價(jià)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，所制微乳凝膠劑的外觀澄清，粒徑為20.14 nm，Zeta電位為－4.04 mV，pH值為5.43，黏度為65 mPa·s，柚皮苷、橙皮苷、新橙皮苷含量分別為6.122 4、2.094 1、4.277 0 mg/mL。此外，藥物的體外釋放和透皮吸收行為是微乳凝膠劑質(zhì)量評(píng)價(jià)的重點(diǎn)，藥物的釋放行為多數(shù)符合零級(jí)、一級(jí)、Higuchi 3種動(dòng)力學(xué)方程，透皮吸收主要采用擴(kuò)散池法進(jìn)行研究。陸姍姍等[39]通過(guò)改良Franz擴(kuò)散池和高效液相色譜法考察小茴香油微乳凝膠劑的透皮吸收特性，結(jié)果顯示，其單位面積累積滲透量為53.67 μg/cm2，透皮吸收量提高4倍。劉欣妍等[40]利用Franz擴(kuò)散池對(duì)花椒揮發(fā)油微乳凝膠劑的體外釋放度進(jìn)行考察，結(jié)果顯示，川芎嗪、阿魏酸、葛根素與京尼平苷在24 h內(nèi)的釋藥特性均符合一級(jí)動(dòng)力學(xué)方程，而蛇床子素的釋放過(guò)程符合零級(jí)動(dòng)力學(xué)方程。

5 結(jié)語(yǔ)

中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑作為一種新劑型，具備微乳和凝膠的雙重特點(diǎn)，可提高藥物的溶解度和穩(wěn)定性，促進(jìn)藥物吸收并達(dá)到長(zhǎng)效緩釋的效果，近年來(lái)在臨床中的應(yīng)用日趨廣泛。油相、表面活性劑、助表面活性劑和凝膠基質(zhì)是組成中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的必要處方。其中油相可以僅使用中藥揮發(fā)油，也可以將中藥揮發(fā)油與油相輔料混合使用，以增加中藥揮發(fā)油溶解度。表面活性劑和助表面活性劑可共同促進(jìn)微乳的形成，但兩者均有一定刺激性和毒性[41]，因此中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的安全問(wèn)題有待進(jìn)一步研究。成型工藝分為微乳的成型工藝和凝膠的成型工藝兩部分，微乳的形成主要利用偽三元相圖法，凝膠的形成則需根據(jù)微乳選擇合適的制備方法。質(zhì)量評(píng)價(jià)包含揮發(fā)油的質(zhì)量評(píng)價(jià)和微乳凝膠的質(zhì)量評(píng)價(jià)，揮發(fā)油的質(zhì)量評(píng)價(jià)可從定性及定量?jī)蓚€(gè)方面進(jìn)行研究，微乳凝膠需滿足外觀、性狀、pH值、黏度、生產(chǎn)貯藏等相關(guān)規(guī)定。此外，還需考察微乳粒徑的大小、穩(wěn)定性、體外釋放和透皮吸收。中藥揮發(fā)油微乳凝膠劑的質(zhì)量評(píng)價(jià)是新型制劑開發(fā)的難點(diǎn)，要求從揮發(fā)油的質(zhì)量、處方設(shè)計(jì)、成型工藝等多環(huán)節(jié)進(jìn)行嚴(yán)格質(zhì)量控制，確保制劑的安全性、穩(wěn)定性和有效性。因此，在后續(xù)的研究中，在保證藥效且低毒甚至無(wú)毒的前提下，建議盡可能對(duì)不同表面活性劑和助表面活性劑等成分物質(zhì)進(jìn)行研究，并探索新型輔料，保證中藥揮發(fā)油的活性成分被最大化利用，提升用藥安全性。