五味子藥理作用研究進展及在保健食品中的應用

于純淼，陳小倩，廖賢，劉抒羽，于苗苗，于棟華

黑龍江中醫藥大學藥學院（哈爾濱 150040）

五味子為木蘭科植物五味子Schisandra chinensis（Turcz.）Baill.的干燥成熟果實，習稱“北五味子”。秋季果實成熟時采摘，曬干或蒸后曬干，除去果梗和雜質。五味子具有收斂固澀、益氣生津、補腎寧心的功效，用于久咳虛喘、夢遺滑精、遺尿尿頻、久瀉不止等癥[1]。五味子中具有藥理作用的成分主要為木脂素、多糖、揮發油、黃酮和有機酸。其中五味子聯苯環辛烯類木脂素和多糖為其藥理研究的熱點[2-3]?，F代研究表明，五味子藥理作用主要為調節免疫、抗疲勞、抗抑郁、鎮靜催眠、護肝、降血糖和調血脂，且在保健食品中的應用逐年增多。對五味子常見藥理作用，以及以五味子為原料的保健食品現狀進行分析，以期為五味子的深入研究和產品開發提供思路。

1 五味子的藥理作用

1.1 調節神經系統

1.1.1 保護神經元、提高學習記憶能力

五味子在保護受損神經細胞和抑制神經細胞凋亡方面有重要作用，對多種神經方面疾病有改善作用。五味子可以抑制持續的多巴胺興奮，緩解多巴胺能神經元氧化應激，在一定程度上可以抑制帕金森病的多巴胺能神經元變性死亡[4-5]。張麗鳳等[6-7]通過免疫組化技術檢測到灌胃30 d五味子乙素的中、高劑量組（20和40 mg/kg）海馬體中突觸素和突觸后致密蛋白95表達水平明顯高于酒精中毒模型大鼠，可增加神經細胞的突觸可塑性，從而提高慢性酒精中毒大鼠學習記憶能力。五味子甲素則可通過抑制加速炎癥損傷的M1小膠質細胞極化，并促進發揮神經保護作用的M2小膠質細胞極化，從而改善老年癡呆小鼠的認知功能[8]。通過對小鼠進行五味子木脂素灌胃給藥，對比對照組和試驗組數據，研究發現其改善記憶損傷機制可能與上調小鼠大腦區和海馬區的超氧化物歧化酶（superoxide dismutase，SOD）活性和谷胱甘肽過氧化酶（glutathione peroxidase，GSH-PX）活性，提高小鼠腦組織中過氧化物還原酶-6的表達水平有關[9]。五味子保護神經元，提高記憶能力的機制復雜多樣，許多機制之間也存在聯合作用，五味子的改善記憶損傷作用還有待進一步研究完善，為五味子藥食同源產品的開發提供更加完整的理論基礎。

1.1.2 鎮靜催眠作用

市面上大多數改善睡眠的產品都是通過調節神經遞質，抑制中樞系統，從而發揮鎮靜催眠作用。五味子多種成分被證實可使協同閾下劑量戊巴比妥鈉誘導的小鼠自主活動次數減少、增加其睡眠只數、延長睡眠時間。其中，五味子醋和五味子乙素通過增加外周血和大腦組織中抑制神經遞質γ-氨基丁酸（γ-amino-butyric acid，GABA）的含量、減少興奮神經遞質谷氨酸（glutamic acid，Glu）含量、上調GABAA受體α1亞單位和GABAA受體γ2亞單位的蛋白表達水平[10-11]，雙重抑制神經細胞興奮。此外，五味子木脂素改善睡眠，還可能與下丘腦中5-HT和5-羥吲哚乙酸的含量升高有關[12]。

1.1.3 抗抑郁作用

隨著社會壓力增加，抑郁癥這類疾病逐漸趨于常見化。市面上常見的單胺類抗抑郁藥等，常伴有嗜睡、疲勞、視力模糊等不良反應，而五味子作為潛在抗抑郁藥物，被國內外學者廣泛研究。通過對大鼠灌胃五味子水提物和醇提物可逆轉內源性物質水平，對慢性不可預測輕度應激抑郁模型大鼠產生抗抑郁作用[13]。Yan等[14]也證實五味子中木脂素成分是其改善抑郁障礙的有效成分之一。五味子酯乙則通過激活磷脂酰肌醇3-激酶（phospholnositide-3 Kinase，PI3K）/蛋白激酶B（protein kinase B，AKT）下游哺乳動物雷帕霉素靶點（mammalian target of rapamycin，mTOR），改善強制游泳測試小鼠抑郁癥狀[15]。此外，五味子乙素對長期雙側卵巢摘除小鼠的抑郁樣行為有治療作用，提示五味子乙素具有抗女性更年期抑郁癥的潛在價值[16]。

1.2 改善肝臟損傷

肝臟為人體重要的消化代謝器官，具有合成、代謝、分解等多種功能。五味子對不同類型的肝臟損傷均有積極作用。五味子提取物可通過調節表皮生長因子受體通路和花生四烯酸代謝途徑對醋氨酚所致的藥物性肝損傷有良好的治療作用[17]。五味子甲素通過調節NOD樣受體熱蛋白結構域相關蛋白3/核因子-κB和轉化生長因子-β（transforming growth factor-β，TGF-β）/Smad3蛋白（protein sand3）信號通路，能有效減輕CCl4誘導肝纖維化模型小鼠的肝損傷和炎癥程度，發揮抑制肝纖維化的作用[18]。五味子乙素可以提高腸道黏膜屏障相關蛋白和基因表達，繼而減少非酒精性脂肪性肝病模型小鼠的肝臟脂肪堆積[19]。Xu等[20]通過網絡藥理學篩選出五味子醇乙是與改善肝細胞損傷關系最密切的五味子活性成分，其可下調一氧化氮合酶（inducible nitric oxide synthase，INOS）和環氧化物酶2的表達水平，抑制促炎因子表達，緩解肝細胞炎癥。五味子酸性多糖可抑制急性酒精性肝損傷引起的的細胞色素P4502E1（cytochrome P450 2E1，CYP2E1）蛋白上調，減少CYP2E1被乙醇誘導生成的有毒物質[21]。綜上所述，五味子的抗炎作用和抗氧化作用是其保護肝臟的關鍵，抑制氧化代謝通路和抑制促炎因子表達是藥物保護肝損傷的有效途徑，還可聯合胃腸道系統，控制物質進入肝臟，達到保護肝臟的目的。

1.3 抗疲勞作用

藥物的抗疲勞機制一般分為3類：增加糖原儲備、減少乳酸堆積和減少氧化損傷。以五味子、黃芪、刺五加和紅景天配伍的復方五味子提取物可通過升高肌糖原和肝糖原水平，提高抗氧化性，從而延長小鼠游泳力竭時間，發揮抗疲勞作用[22]。五味子糖蛋白體內試驗可降低血清中血尿素氮、乳酸等水平；下調骨骼肌中MDA、8-羥基脫氧鳥苷等水平，體外抗氧化試驗中則可劑量依賴式清除自由基。證實其五味子糖蛋白可以通過減少氧化應激而發揮抗疲勞作用[23]。此外，五味子酯甲可通過調節肝臟核因子e2相關因子2/抗氧化反應元件抗氧化通路，提高小鼠能量儲備和抗氧化能力[24]。五味子的抗疲勞功效顯著，市面上以抗疲勞為主打功效的五味子保健產品占比較大，在亞健康人群日益增加的情況下具有良好發展前景。

1.4 調節免疫

增強免疫機制主要為增加免疫細胞數量和功能，繼而增加免疫活性物質生成，五味子多糖和木脂素是五味子發揮免疫調節作用的主要成分。通過灌胃五味子多糖可以提高免疫損傷小鼠的胸腺和脾臟指數，減輕小鼠胸腺和脾臟因免疫功能不全而導致的組織病理學變化，增加其白細胞數量，促進溶血素生成和淋巴細胞增殖，刺激巨噬細胞增加其吞噬能力，繼而提高免疫因子腫瘤壞死因子α、γ干擾素、白介素-1β的表達水平，抑制淋巴細胞過度凋亡而提高免疫功能[25-26]，其次五味子多糖富含葡萄糖和甘露糖，葡聚糖和甘露聚糖可以激活巨噬細胞識別受體，增強細胞因子分泌保護機體[27]。五味子木脂素可以改善環磷酰胺誘導的免疫低下小鼠的胸腺淋巴細胞病理狀態，增強其免疫力[28]。其中，五味子乙素和五味子丙素可以通過改變細胞分子分泌充當免疫調節劑，但不干擾樹突細胞成熟[29]。免疫調節是一個長期的過程，以提高免疫力為功效的保健產品在提高患者依從性方面具有顯著優勢。

1.5 調節血糖

糖尿病成因尚未完全明確，但通常為胰島細胞功能發生障礙，胰島素分泌減少或者胰島素敏感性降低，而導致血液中的葡萄糖不能被很好地吸收利用。五味子多糖可增加2型糖尿病大鼠體重、改善其糖耐量、降低空腹血糖水平、增加胰島素水平，其機制可能為：上調糖尿病大鼠體內氧化酶水平，降低細胞內活性氧含量，減少氧化應激對線粒體的損傷，保護胰島細胞[30]；通過抑制c-Jun氨基末端激酶（c-Jun N-terminal kinase，JNK）信號通路抑制胰島β細胞過度凋亡，繼而提高胰島素分泌，降低血糖[31]；或者是抑制炎癥因子和JNK信號通路，降低胰島素受體底物絲氨酸/蘇氨酸磷酸化，從而促進PI3/AKT通路，增強胰島素信息傳導，緩解胰島素抵抗[32]。五味子多糖還可以通過胰島素信號和AMP活化蛋白激酶（AMP-activated protein kinase，AMPK）信號通路，上調葡萄糖轉運蛋白4的表達，促進更多葡萄糖的消耗，從而預防和緩解胰島素抵抗[33]。五味子總木脂素也可以降低胰島素抵抗指數，提高胰島素敏感性[34]，但機制尚未完善，有待于更深入研究。

1.6 調節血脂

五味子對血脂代謝具有“雙向調節”作用。單獨應用五味子乙素可劑量依賴性升高血清和肝臟中的甘油三酯含量，降低肝臟中總膽固醇的含量，可用于誘導高甘油三酯血癥小鼠模型[35-36]。但當五味子與其他中藥配伍后，則可降低高血脂癥大鼠模型的血脂水平。五味子-甘草配伍可上調過氧化物酶體增殖物激活受體-α蛋白表達，加速脂肪酸的β氧化分解，減少肝臟中甘油三酯含量[37]。五味子、黃芪混合多糖對高脂血癥大鼠有明顯的調節血脂作用，其作用機制可能與促進肝臟膽固醇代謝有關[38]。另外，主要成分為乙酸、多糖、五味子甲素的五味子果醋也被證實可以顯著降低高脂飲食大鼠的血脂水平[39]。單獨應用五味子乙素可以增高小鼠血脂，但是并無更多證據證明五味子其他單一成分對血脂的影響，根據現有文獻研究，推測五味子可能具有輔助降血脂功能。故在五味子調節血脂的保健產品中要著重注意五味子的含量和配伍藥物的種類，避免出現血脂反向調節的現象。

1.7 保護腎臟

五味子提取物對鏈脲佐菌素導致的試驗性糖尿病大鼠的腎臟有保護作用，通過非靶向代謝組學方法，對五味子治療糖尿病并發癥大鼠后尿液生物標志物變化進行考察，也證實這一作用[40-41]。五味子乙素具有抗腎纖維化的作用，其機制可能與抑制TGF-β/Smad信號通路有關[42]，而其改善2型糖尿病腎病大鼠腎臟功能的機制可能與降低高遷移率族蛋白B1/Toll樣受體4信號蛋白表達、發揮抗炎作用有關[43]。五味子保護腎臟的機制與保護肝臟類似，都是以減少氧化損傷和抑制炎癥通路為主。

1.8 抗腫瘤

藥物抗腫瘤一般是抑制腫瘤細胞遷移、增殖、侵襲、血管新生，以及對其他抗癌藥物起到增效減毒的作用。五味子木脂素的抗腫瘤機制主要可能與上調氧化應激過程中的自由基清除酶SOD和GSH的表達、下調血管內皮細胞生長因子A、表皮生長因子及成纖維細胞生長因子的表達水平、抑制Met/PI3K/Akt信號通路等有關[44-47]。除此以外，五味子多糖還可以通過增加INOS蛋白表達適當提高NO分泌[48]、提高細胞促凋亡基因和腫瘤抑制蛋白P53水平、降低抗凋亡蛋白原癌基因B淋巴細胞瘤2基因表達[49]，從而起到抗腫瘤作用。試驗研究表明。五味子與其他抗腫瘤藥物聯合用藥效果更好，可以起到增效減毒的作用，更適合作為抗腫瘤藥物的輔助藥物。

1.9 保護心血管作用

心血管疾病隨著年齡的增大而患病風險逐漸增加，加強對心血管的保護作用是預防心血管疾病的關鍵。五味子丙素可緩解血管緊張素Ⅱ誘導的心肌重構和逆轉心肌損傷，抑制心鈉肽、腦鈉肽、促肥大基因MYHC-mRNA的過度表達，逆轉膠原Ⅳ）、β-肌動蛋白的上升[50]。硫氧還原蛋白-1（thioredoxin-1，Trx-1）為心血管疾病的保護因子，利用分子對接發現，五味子多糖可通過氫鍵與其內源性抑制劑調節硫氧還原蛋白相互作用蛋白（thioredoxin-interacting protein，TXNIP）結合，限制和干擾TXNIP與Trx-1結合，導致更多Trx-1被激活，參與抵抗心血管氧化應激損傷[51]。此外，五味子乙醇提取物可以減少主動脈組織的可見斑塊面積，可以改善動脈粥樣硬化模型大鼠的硬化程度[52]。五味子通過抗炎、抗氧化作用保護心血管，以期在預防中老年人的血管硬化、心肌缺血等疾病方面開發產品，為中老年常見心血管疾病預防提供方向。

2 以五味子為原料的保健食品

通過查詢國家市場監督管理總局食品評審中心特殊食品信息查詢平臺數據庫，截至2021年12月共收集國產保健食品19 075款（含進口保健食品225款），其中以五味子為原料的保健食品共353款（含進口保健食品8款），占總數的1.80%。

2.1 功能聲稱

對以五味子為原料的保健食品功能聲稱進行歸類（表1），其中：聲稱單一功能保健產品數量為272種，占總數77.05%；聲稱2種功能保健產品數量為68種，占總數19.26%；聲稱3種功能產品有7種，占1.98%，未知功能產品數量為6種，占1.70%。功能聲稱主要為改善睡眠、對化學性肝損傷有輔助保護作用、增強免疫力、抗疲勞等功能。

表1 以五味子為原料的保健食品功能聲稱歸類

2.2 產品劑型

通過對以五味子為原料申報獲批的保健食品劑型進行統計分析（表2），可知五味子保健食品的主要劑型為膠囊、口服液、片劑、酒劑等，其中膠囊劑占總數的一半以上（51.56%）。另有飲料、茶劑、糖果、蜜餞等普通食品劑型，給消費者提供更多的選擇。

表2 以五味子為原料的保健食品劑型

2.3 開發地區

對以五味子為原料的保健食品開發地區進行統計分析（表3），可知以五味子為原料的保健產品除臺灣省、西藏自治區、澳門特別行政區外，在全國各地均有開發，但數量極不均衡。五味子植物資源主要產地為黑龍江、遼寧和吉林，但其開發地區前三名分別為北京（16.15%）、廣東（10.76%）和陜西（7.65%）地區?？傮w而言，華北地區和東北地區以五味子為原料的保健產品開發較多，西北地區除陜西外開發較少。

表3 以五味子為原料的保健食品的開發地區

2.4 原料配伍與使用頻次

以五味子為原料申報獲批的保健食品中，以單味五味子為原料的保健食品僅3款。試驗采用中藥復方網絡可視化方法分析五味子保健食品配方，以節點為配方中藥，連線表示其親疏關系，建立頻次≥5的五味子保健食品原料配伍可視化網絡圖（圖1）。其中，以五味子提取物為原材料的保健產品64種，以五味子為原材料的保健產品有289種。統計分析五味子保健食品配伍原料使用頻次前20藥品（表4）。

圖1 五味子保健食品原料配伍網絡

表4 五味子保健食品原料使用頻次分析

通過對五味子保健食品原材料的使用頻次進行分析發現，與五味子配伍頻次超過50的分別有6種藥物，分別為枸杞子（29.46%）、酸棗仁（27.20%）、人參（23.80%）、葛根（20.11%）、黃芪（15.01%）和茯苓（14.73%）。五味子多與補虛藥配伍，枸杞子、人參、黃芪、茯苓皆為補虛藥，具有補中益氣、滋補肝腎的功效，五味子亦有益氣生津、補腎寧心的功效，二者合用可增強輔助保護化學性肝損傷、緩解疲勞、調節免疫力、抗衰老等保健功能。酸棗仁等安神類中藥，具有養心補肝、寧心安神的功效，與五味子配伍使用后可發揮改善睡眠的保健功能。葛根為解表藥，具有生津止渴、升陽止瀉、痛經活絡的功效，與五味子聯合使用，具有輔助保護化學性肝損傷、降“三高”等功能。

3 結語與展望

五味子作為我國東北傳統道地藥材，因皮肉甘、酸，核中辛、苦，皆具咸味，五味俱有而得名，其歷史悠久，始載于《爾雅·釋草》，《神農本草經》將其列為上品。近年來，追求健康成為人們最為關心的話題之一，隨著人們對養生保健方面越來越重視，對保健食品的需求也越來越大。國內外對五味子開展大量有關藥理藥化、功能及營養成分等方面的研究，以五味子為原料的保健食品發展很快，并取得了一定的經濟效益和社會效益，但仍存在產品種類少、劑型相對集中、產地深加工能力不足等問題。一方面，在我國允許申報的27項保健食品功能中，以改善睡眠功能、對化學性肝損傷有輔助保護功能、增強免疫功能、抗疲勞功能為功能聲稱的五味子保健食品占市場的絕大多數。耐缺氧、輔助降血脂功能、輔助降血糖功能、改善記憶功能等產品雖有涉及但應用并不廣泛，因此可精準市場需求，加大研發力度，豐富這幾種功能聲稱的產品。同時通過對五味子活性成分提取分離技術、功能研究以及作用機制的探討等，充分挖掘利用五味子的功能應用方向及領域，使之開發出更多、更有效的五味子新功能保健食品。另一方面，在已上市產品中膠囊、口服液、片劑等藥物形態劑型占全部產品的七成以上，而具有一般食品形態的劑型較少，在產品開發中應注意根據五味子原料自身的特點，結合食用對象及方便生產、運輸、攜帶、保存等綜合因素，開發易于被消費者接受的產品，如壓片糖果、口香糖、果醋、果醬、茶、飲料、酒、含片、餅干等具有普通（一般）食品形態的產品，以滿足不同人群的特定需求。此外，五味子作為我國東北傳統道地藥材之一，主要產區可充分發揮產地優勢，積極開發更多安全、有效、創新、高質量的五味子相關保健產品，為消費者提供更好的保健服務，促進五味子產業的繁榮與發展。