腦心通膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對老年慢性心力衰竭患者心腎功能及CTRP3、angptl2水平的影響

徐改珍 楊睿

（1. 內(nèi)黃縣人民醫(yī)院，河南 安陽 455000；2. 安陽地區(qū)醫(yī)院，河南 安陽 455000）

慢性心力衰竭（Chronic heart failure，CHF）是由多種病因引起的心臟疾病終末期，其臨床表現(xiàn)主要為喘息不止、呼吸障礙等，其臨床特征為心室重塑/重構(gòu)、心功能減退，患者5年生存率約為50%[1]。目前主要采用西藥、介入/手術(shù)治療CHF，沙庫巴曲纈沙坦可提升左室射血分?jǐn)?shù)（Left ventricular ejection fraction，LVEF），降低心血管死亡風(fēng)險(xiǎn)，并可阻滯血管緊張素受體，抑制腦啡肽酶，拮抗血管緊張素Ⅱ活性，減緩心臟負(fù)荷，改善心功能，提高心臟泵血功能，進(jìn)而保護(hù)CHF患者心血管，但長期使用不良反應(yīng)發(fā)生率明顯增加[2]。中成藥、西藥聯(lián)合治療CHF成為新型治療方式，腦心通膠囊具抗炎、抗氧化等作用，并可用于治療氣虛血滯、脈絡(luò)阻塞所致心腦血管疾病[3]。腦心通膠囊組方中包括黃芪、赤芍、當(dāng)歸、丹參、水蛭、桑枝、川芎、桂枝等，黃芪具補(bǔ)氣升陽之效，可促進(jìn)血液循環(huán)，水蛭、桑枝等可活血通絡(luò)、破血逐淤、祛風(fēng)通絡(luò)；桂枝可溫經(jīng)通絡(luò)；赤芍、丹參、當(dāng)歸可祛瘀通絡(luò)、活血化瘀，研究表明腦心通膠囊可改善心力衰竭患者心功能，抑制炎性因子釋放，減輕心血管氧化損傷，并可改善其內(nèi)皮功能障礙，促進(jìn)缺血心肌組織重生血管，改善心室重構(gòu)，增加心肌組織供血量[4]。本研究主要探討腦心通膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦對老年CHF患者心腎功能及血清補(bǔ)體C1q腫瘤壞死因子相關(guān)蛋白3（C1q tumor necrosis factor related proteins-3，CTRP3）、血管生成素樣蛋白2（Angiogenin-like protein 2，angptl2）水平的影響。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2019年2月至2021年3月本院收治的103例CHF患者作為研究對象，隨機(jī)數(shù)字表法分為單一組（n=51）和聯(lián)合組（n=52）。單一組男26例，女25例；年齡60～70歲，平均年齡為65.32±1.03歲；紐約心臟病學(xué)會（New York Heart Association，NYHA）分級[5]：Ⅱ級10例、Ⅲ級28例、Ⅳ級13例；病程2～10y，平均病程6.02±1.05y。聯(lián)合組男28例，女24例；年齡60～72歲，平均年齡為65.57±1.08歲；NYHA分級：Ⅱ級12例、Ⅲ級26例、Ⅳ級14例；病程2～11y，平均病程6.08±1.10y。兩組患者一般資料具有可比性（P＞0.05）。研究經(jīng)本院倫理委員會批準(zhǔn)，所有患者及其家屬知情且簽署知情同意書。納入標(biāo)準(zhǔn)：所有患者均符合CHF診斷標(biāo)準(zhǔn)[6]；伴有呼吸困難、胸腹腔積液等CHF癥狀；對本研究藥物耐受者；LVEF≤40%。排除標(biāo)準(zhǔn)：合并惡性腫瘤者；病原體感染者；精神疾病者；生存期＜6 m者；心、腎等臟器衰竭者；肥厚性心臟病者。

1.2 方法

單一組口服沙庫巴曲纈沙坦（規(guī)格：100 mg，北京諾華制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：J20190001）治療，25 mg?次-1，Bid，若血壓＞140/90 mmHg，劑量增加至50 mg?次-1，Bid；治療2～4 w后劑量增加至200 mg?次-1，Bid，連續(xù)治療12 w。

聯(lián)合組在對照組的基礎(chǔ)上增加口服腦心通膠囊（規(guī)格：0.4 g?粒-1，陜西步長制藥有限公司，國藥準(zhǔn)字：Z20025001）4粒?次-1，Tid，連續(xù)治療12 w。

1.3 觀察指標(biāo)

1.3.1 臨床療效比較[7]

顯效：臨床癥狀明顯改善且NYHA分級提升≥2級；有效：臨床癥狀減輕且1級≤NYHA分級提升級別＜2級；無效：臨床癥狀無改善且NYHA分級提升級別＜1級。

1.3.2 心功能指標(biāo)

使用GEvividE95彩色超聲診斷儀（上海涵飛醫(yī)療器械有限公司）進(jìn)行檢查，探頭頻率為1.7～3.3 MHz，在最強(qiáng)心尖搏動點(diǎn)放置探頭，測定項(xiàng)目為LVEF、左心室舒張末期內(nèi)徑（Left ventricular end-diastolic diameter，LVEDD）。

分別采集治療前后空腹靜脈血2 mL，3000 rpm離心10 min后分離血清，采用ELISA法檢測N末端腦鈉肽前體（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。

1.3.3 腎功能指標(biāo)

分別采集治療前后空腹靜脈血2 mL，3000 rpm離心10 min后分離血清，采用SYNCHRON LX20型全自動生化儀（美國貝克曼庫爾特）檢測尿素氮（Blood Urea nitrogen，BUN）、血肌酐（Serum creatinine，Scr）、胱抑素C（Cystatin C，Cys-C）。

1.3.4 神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平

分別采集治療前后空腹靜脈血2 mL，3000 rpm離心10 min后分離血清，采用ELISA試劑盒檢測抗利尿激素（Antidiuretic Hormone，ADH）水平（上海尚寶生物），放射免疫法檢測去甲腎上腺素（Norepinephrine，NA）、血管緊張素Ⅱ（Angiotensin Ⅱ，AngⅡ）水平。

1.3.5 兩組心室重構(gòu)相關(guān)指標(biāo)

分別采集治療前后空腹靜脈血2 mL，3000 rpm離心10 min后分離血清，采用ELISA法檢測血清CTRP3、angptl2水平。

1.3.6 不良反應(yīng)

觀察并記錄治療期間患者出現(xiàn)的不良反應(yīng)，包括：血管性水腫、低血壓、心源性死亡和心律失常。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

數(shù)據(jù)應(yīng)用SPSS22.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。計(jì)量資料以均數(shù)±標(biāo)準(zhǔn)差（±SD）表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以例數(shù)（%）表示，采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05表示差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 比較兩組臨床療效

單一組顯效11例、有效24例、無效16例，總有效率為68.63%（35/51）；聯(lián)合組顯效18例、有效32例、無效2例，總有效率為96.15%（50/52）。聯(lián)合組總有效率明顯高于單一組（χ2=13.528，P＜0.001）。

2.2 比較兩組心功能指標(biāo)

治療后，兩組LVEF明顯高于治療前，且聯(lián)合組明顯高于單一組（P＜0.05）；LVEDD、NTproBNP水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表1。

表1 比較兩組心功能指標(biāo)（±SD）

表1 比較兩組心功能指標(biāo)（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

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2.3 比較兩組腎功能

與治療前比較，治療后兩組BUN、Scr、Cys-C水平降低，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05），見表2。

表2 比較兩組腎功能（±SD）

表2 比較兩組腎功能（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

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2.4 比較兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平

治療后，兩組ADH、AngⅡ、NA水平明顯降低（P＜0.05），且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05），見表3。

表3 比較兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平（±SD）

表3 比較兩組神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

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2.5 比較兩組血清CTRP3、angptl2水平

治療后兩組血清CTRP3水平高于治療前，且聯(lián)合組明顯高于單一組（P＜0.05）；兩組血清angptl2水平明顯低于治療前，且聯(lián)合組明顯低于單一組（P＜0.05）。見表4。

表4 比較兩組血清CTRP3、angptl2水平（±SD）

表4 比較兩組血清CTRP3、angptl2水平（±SD）

注：與治療前比較，*P＜0.05；與單一組比較，#P＜0.05。

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2.6 比較兩組不良反應(yīng)

單一組血管性水腫2例、低血壓3例、心源性死亡6例、心律失常4例，不良反應(yīng)發(fā)生率為29.41%（15/51）；聯(lián)合組血管性水腫1例、低血壓3例、心源性死亡1例、心律失常1例，不良反應(yīng)發(fā)生率為11.54%（6/52）。聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單一組（χ2=5.067，P=0.024）。

3 討論

神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)激活可引起心室重構(gòu)，進(jìn)一步加重CHF進(jìn)展，研究顯示30%CHF患者伴有心腎功能不全[8]。沙庫巴曲纈沙坦可改善CHF患者血流動力學(xué)指標(biāo)、心腎功能，并可增強(qiáng)心肌收縮能力，改善其心室重構(gòu)，抑制利鈉肽降解，促進(jìn)水鈉排泄，維持機(jī)體血壓，減輕心室前負(fù)荷[9]。

腦心通膠囊可用于治療血管性癡呆、冠心病、心肌梗死、CHF等多種心腦血管疾病，并可改善神經(jīng)功能、血管內(nèi)皮功能，抑制血小板聚集，減輕腦血管阻力，還可抑制氧化應(yīng)激反應(yīng)，減少腦細(xì)胞凋亡[10]。腦心通膠囊組方諸藥合用具有溫經(jīng)通絡(luò)、清熱平肝、補(bǔ)氣活血、化瘀疏痹的功效，可降低血液黏度，改善凝血功能，抑制血栓形成，并可抑制缺血性心肌細(xì)胞壞死，減輕心肌缺血/再灌注損傷，同時(shí)能通過上調(diào)胰島素樣生長因子-1（Insulin-like growth factors - 1，IGF-1）表達(dá)進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化作用，還可抑制Janus激酶/信號轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子（The Janus kinase/signal transducer and activator of transcriptions，JAK/STAT）信號通路相關(guān)蛋白表達(dá)，進(jìn)而發(fā)揮活血祛瘀作用[11]。研究顯示超聲心動圖檢查可評估CHF患者心功能，B型鈉尿肽前體分裂的NT-proBNP可反映心功能情況[12]。本研究結(jié)果顯示，聯(lián)合組總有效率高于單一組，LVEF高于單一組，LVEDD、NTproBNP、BUN、Scr、Cys-C水平低于單一組，提示聯(lián)合用藥的治療效果優(yōu)于單獨(dú)使用沙庫巴曲纈沙坦，可有效改善患者心腎功能。原因可能是腦心通膠囊可益氣活血，改善心臟泵血功能，可與沙庫巴曲纈沙坦發(fā)揮協(xié)同作用，抑制炎性、氧化應(yīng)激反應(yīng)，降低心肌組織耗氧量，增強(qiáng)心肌血流灌注。

CHF發(fā)病過程與腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化有關(guān)，可促進(jìn)心室重塑，降低一氧化氮分泌，可提升ADH、AngⅡ、NA等神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，同時(shí)增加心臟負(fù)荷，引起心功能損傷[13]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組ADH、AngⅡ、NA水平低于單一組，提示聯(lián)合用藥可降低神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平。分析其原因可能為腦心通膠囊、沙庫巴曲纈沙坦可能抑制腎素-血管緊張素系統(tǒng)活化，減輕心功能損傷，抑制神經(jīng)內(nèi)分泌因子分泌，可擴(kuò)張血管、排鈉利尿，且腦心通膠囊可能通過調(diào)控IGF-1、JAK/STAT等信號通路，進(jìn)而發(fā)揮抗炎、抗氧化、活血祛瘀作用，減輕心肌細(xì)胞損傷。CHF患者心室重構(gòu)可引起心源性猝死等危及患者生命，CTRP3可保護(hù)血管，并減輕心肌缺血/再灌注損傷，可抑制心肌細(xì)胞凋亡，促進(jìn)線粒體生物生成，減輕心室重構(gòu)；angptl2與CHF患者預(yù)后有關(guān)，其水平升高可促進(jìn)CHF發(fā)展進(jìn)程，可調(diào)節(jié)核因子-κB級聯(lián)反應(yīng)，促進(jìn)炎性因子釋放，提高基質(zhì)金屬蛋白酶表達(dá)量，進(jìn)一步促進(jìn)白細(xì)胞、血管壁黏附，引起血管內(nèi)皮細(xì)胞損傷，促使心肌細(xì)胞缺氧損傷，進(jìn)而引起心室重構(gòu)、血管狹窄[14]。本研究結(jié)果顯示，治療后聯(lián)合組血清CTRP3水平升高，angptl2水平降低，提示聯(lián)合用藥可改善老年CHF患者心室重構(gòu)。分析原因可能為腦心通膠囊可抑制內(nèi)皮細(xì)胞炎性反應(yīng)，抑制心肌細(xì)胞凋亡，并可通過多種機(jī)制調(diào)節(jié)CTRP3、angptl2表達(dá)，進(jìn)而減輕心肌組織缺氧損傷，抑制心肌纖維化、心室擴(kuò)大，進(jìn)一步減輕患者心肌受損、心室重構(gòu)程度。同時(shí)本研究發(fā)現(xiàn)聯(lián)合組不良反應(yīng)發(fā)生率明顯低于單一組，提示聯(lián)合用藥安全性較高。

綜上所述，腦心通膠囊聯(lián)合沙庫巴曲纈沙坦治療老年CHF患者療效顯著且安全性較高，可促進(jìn)患者心腎功能改善，改善神經(jīng)內(nèi)分泌因子水平，提高CTRP3水平，降低angptl2水平，抑制患者心室重構(gòu)，值得推廣應(yīng)用。