血清MMP-12、HIF-1α與結直腸癌合并糖尿病患者術后復發轉移的相關性

齊罡 周文 馬春換

（信陽市中心醫院全科醫學科，河南 信陽 464000）

結直腸癌（Colorecta carcinoma，CRC）目前尚無確切病因，主要認為與環境、飲食、遺傳等多種因素有關，由于近年來生活習慣的改變，糖尿病人數逐年增多，CRC合并糖尿病患者也隨著增多[1]。CRC合并糖尿病臨床治療以控制血糖水平聯合外科手術為主，可有效切除病灶，但仍有部分患者由于腫瘤細胞難以徹底清除，且高血糖水平易降低機體免疫力，導致術后出現復發轉移，影響患者生存質量[2]。因此，積極探尋相關指標為有效預測CRC合并糖尿病患者術后復發轉移顯得尤為重要。基質金屬蛋白酶-12（Matrix metalloproteinase-12，MMP-12）由腫瘤細胞和周圍間質合成和分泌，通過降解細胞外基質和多種膠原蛋白，在腫瘤血管生成及促進腫瘤細胞的侵襲轉移中發揮作用[3]。缺氧誘導因子-1α（Hypoxia inducible factor-1α，HIF-1α）是細胞在低氧環境下產生的一種核轉錄因子，可提高腫瘤細胞的代謝、增值和轉移能力，在惡性腫瘤的發生發展過程中扮演著重要的角色[4]。

鑒于此，本研究將重點觀察血清MMP-12、HIF-1α水平在CRC合并糖尿病患者術后的表達，并分析二者水平對CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的影響，為提高臨床療效，改善患者預后提供參考。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年8月至2020年12月本院收治的102例CRC合并糖尿病患者作為研究對象。本研究經醫院倫理委員會批準，且患者或家屬均已簽署知情同意書。納入標準：符合《中國結直腸癌診療規范（2017年版）》中對CRC的診斷[5]，且糖尿病診斷符合空腹血糖≥7.0 mmol?L-1或餐后兩小時血糖≥11.1 mmol?L-1；均于本院接受手術治療，且術后經病理組織檢查確診為CRC；均為初次確診患者，且術前影像學檢查及術中腹腔探查均未發現轉移；預計生存時間＞1 y。排除標準：合并腎、心等其他臟器功能障礙者；合并其他部位惡性腫瘤者；入院前1m內使用免疫抑制劑、激素、抗生素等藥物治療者；合并精神疾病、依從性較差患者；合并嚴重感染性疾病患者。

1.2 方法

設計患者基線資料填寫表，詢問并記錄研究所需資料，內容主要包括：性別（男、女）、年齡、手術方式（開腹、腹腔鏡）、腫瘤部位（直腸、結腸）、TNM分期（Ⅰ-Ⅱ期、Ⅲ期）[6]、分化程度（中低分化、高分化）、出院時血清MMP-12、HIF-1α水平。全部患者術后均隨訪1 y。其中術后復發轉移的患者納入轉移組，未復發轉移的納入未轉移組。比較轉移組與未轉移組的基線資料；分析患者術后復發轉移的危險因子。

1.3 觀察指標

1.3.1 術后復發轉移情況

采用腹部超聲、胸腹部CT等影響學檢查，轉移評估標準為：若術后患者癥狀、病灶均消失，但一段時間后癥狀又重新出現，且經影像學檢查提示有原病灶復發、吻合口及局部淋巴結轉移、遠處臟器轉移，進一步經核磁共振檢測明確病灶性質，則評估為術后復發轉移。

1.3.2 血清MMP-12、HIF-1α水平

采集患者清晨空腹外周肘靜脈血5 mL，3000 rpm離心10 min，取血清待檢；采用酶聯免疫吸附法檢測血清MMP-12、HIF-1α水平，試劑盒分別選自上海臻科生物科技有限公司、上海潤裕生物科技有限公司。上述指標所有操作均嚴格按照試劑盒說明書進行。

1.3.3 CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的危險因子

比較基線資料，選出具有明顯差異的資料納入作為自變量，將CRC合并糖尿病患者術后復發轉移發生情況作為因變量（“1”=發生，“0”=未發生），采用Logistic回歸分析差異資料與CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的關系，其中OR＞1表示該資料是患者術后復發轉移的危險因子，OR＜1表示該資料是患者術后復發轉移的保護因子。

1.4 統計學方法

數據采用SPSS 25.0軟件進行統計學分析。計量資料經Shapiro-Wilk正態性檢驗符合正態分布，以均數±標準差（±SD）表示，組間比較采用獨立樣本t檢驗；計數資料以例數（%）表示，采用χ2檢驗。P＜0.05表示差異具有統計學意義。

2 結果

2.1 術后復發轉移情況

術后隨訪1y，有18例患者發生復發轉移，占比17.65%（18/102）。

2.2 轉移組與未轉移組的基線資料比較

轉移組血清MMP-12、HIF-1α水平均明顯高于未轉移組（P＜0.05）；兩組其他基線資料無明顯差異（P＞0.05）。見表1。

表1 兩組基線資料比較

2.3 血清MMP-12、HIF-1α水平對CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的影響分析

結果顯示，血清MMP-12、HIF-1α水平過表達均是CRC合并糖尿病患者術后發生復發轉移的危險因子（OR＞1，P＜0.05）。

見表2。

表2 血清MMP-12、HIF-1α水平對CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的影響分析

3 討論

近年來，CRC已成為我國消化道惡性腫瘤發病率前三位，臨床治療CRC以手術為主，但術后仍有部分患者出現轉移復發情況。同時研究表明，糖尿病是術后預后不良的危險因素之一[7]。本研究結果顯示，CRC合并糖尿病患者術后1年隨訪期間經評估，復發轉移有18例，發生率為17.65%，說明CRC合并糖尿病患者術后復發轉移發生率偏高。因此，探尋早期評估CRC合并糖尿病患者術后發生復發轉移的有效檢測指標，并制定針對性措施，對延長患者生存期限至關重要。

MMP-12是基質金屬蛋白酶的重要成員之一，可參與多種疾病的病理過程，在細胞增值、凋亡、遷移過程中發揮關鍵作用。相關研究表明，MMP-12在多種惡性腫瘤中呈高表達，與腫瘤發生發展密切相關[8]。HIF-1α是腫瘤細胞存活于缺氧環境中的調控因子，可通過調節多個靶基因，使腫瘤細胞生存在缺氧環境中，能提高腫瘤細胞的代謝、生長和轉移能力[9]。因此，推測血清MMP-12、HIF-1α水平對CRC合并糖尿病患者術后復發轉移具有一定影響。本研究結果顯示，轉移組血清MMP-12、HIF-1α水平均高于未轉移組，且Logistic回歸分析，結果顯示，血清MMP-12、HIF-1α水平過表達均是CRC合并糖尿病患者術后發生復發轉移的危險因子，說明血清MMP-12、HIF-1α水平過表達可提示CRC合并糖尿病患者術后有復發轉移的風險。分析原因在于，MMP-12由巨噬細胞、單核細胞等炎性細胞分泌，在正常組織中不表達或少量表達。當MMP-12過表達可增強腫瘤誘導的血管生成，并降解細胞外基質和血管壁成分，增強腫瘤細胞的生長和轉移擴散能力，還可激活其他基質金屬蛋白酶，參與腫瘤血管生成、細胞增值和遷移以及免疫逃逸等多個過程[10,11]。血管新生是腫瘤復發轉移的重要因素之一，腫瘤細胞的快速生長可增加耗氧量，使局部組織處于低氧狀態。HIF-1α高表達可調控缺氧組織中腫瘤細胞的生長、代謝和轉移過程，誘導血管內皮生長因子表達，促進腫瘤新生血管生成，提高腫瘤細胞的浸潤和轉移能力，導致病灶復發轉移[12]。綜上所述，血清MMP-12、HIF-1α水平對CRC合并糖尿病患者術后復發轉移具有一定促進作用，且二者水平過表達提示CRC合并糖尿病患者術后復發轉移的風險偏高，可作為臨床監測術后轉移，提高患者預后的指標。