基于MRI影像組學(xué)預(yù)測(cè)宮頸鱗癌中、低分化的臨床價(jià)值

黨俊明，朱超華，黃慧嫻，陸合明

1. 廣西中醫(yī)藥大學(xué) 瑞康臨床醫(yī)學(xué)院，廣西 南寧 530000；2. 廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院 放療科，廣西 南寧 530000

引言

目前，宮頸癌的死亡率約占女性惡性腫瘤死亡總數(shù)的8%[1]，而鱗狀細(xì)胞癌約占宮頸癌所有病理類型的80%[2]，鱗癌按照病理學(xué)可分級(jí)為高分化鱗癌、中分化鱗癌及低分化鱗癌。臨床上不同組織學(xué)分化患者的預(yù)后和腫瘤異質(zhì)性相關(guān)，尤其低分化鱗癌易發(fā)生局部浸潤(rùn)和遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移，嚴(yán)重影響患者預(yù)后[3]，因此，及早明確鱗癌的組織病理學(xué)分化，對(duì)制定治療方案和預(yù)后評(píng)估具有重要意義。現(xiàn)階段，組織學(xué)分化的標(biāo)準(zhǔn)診斷方法是對(duì)腫瘤樣本進(jìn)行組織病理學(xué)分析，宮頸癌病理取材方式多樣，但多數(shù)具有侵入性和創(chuàng)傷性，患者不易接受，且取材標(biāo)本局限不能反映腫瘤組織所有情況。MRI圖像具有較高的軟組織分辨率及多方位成像等特點(diǎn)，可反映腫瘤整體信息。近年來，基于影像組學(xué)特征反映腫瘤異質(zhì)性的實(shí)驗(yàn)探討被廣泛報(bào)道：楊易等[4]基于T2WI圖像篩選11個(gè)最優(yōu)影像組學(xué)特征，構(gòu)建的預(yù)測(cè)模型在訓(xùn)練集和驗(yàn)證集中的擬合優(yōu)度均較優(yōu)，曲線下面積（Area Under Curve，AUC）均為0.80，決策曲線分析顯示閾值取0.10～1.00時(shí)，組學(xué)模型的凈收益較大，對(duì)預(yù)測(cè)宮頸鱗癌的早、晚臨床分期具有較高價(jià)值；Liu等[5]基于T2抑脂序列和對(duì)比增強(qiáng) T1加權(quán)序列圖像提取的組學(xué)特征，構(gòu)建回歸和決策樹模型顯示：兩者的AUC值分別為 0.777 和 0.750，可有效用于預(yù)測(cè)區(qū)分宮頸腺癌和鱗癌。但目前關(guān)于MRI影像組學(xué)對(duì)宮頸鱗癌高、中、低病理學(xué)分化的研究報(bào)道較少，本研究旨在探討基于宮頸鱗癌患者治療前MRI -T2W1序列圖像，定量分析鱗癌的影像組學(xué)特征參數(shù)差異，篩選預(yù)測(cè)宮頸鱗癌病理學(xué)中、低分化的相關(guān)特征。

1 資料與方法

1.1 一般資料

本研究回顧性分析2018年6月——2021年2月廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院臨床腫瘤中心接受治療的宮頸鱗癌患者72例，根據(jù)病理學(xué)分級(jí)：中分化患者40例，低分化患者32例。中分化患者年齡38～73歲，中位年齡55.80歲，KPS（Karnofsky）評(píng)分均值為82.45分，國(guó)際婦產(chǎn)科學(xué)聯(lián)合會(huì)（The International Federation of Gynecology and Obstetrics，F(xiàn)IGO）分期Ⅱ期28例，F(xiàn)IGO分期Ⅲ期12例；低分化患者年齡36～79歲，中位年齡54.50歲，KPS評(píng)分均值為83.10分，F(xiàn)IGO分期Ⅱ期14例，F(xiàn)IGO分期Ⅲ期18例，兩組一般資料比較，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。入組患者治療前均在我院進(jìn)行MRI掃描。納入標(biāo)準(zhǔn)：① 經(jīng)組織病理學(xué)診斷為宮頸鱗癌患者；② FIGO分期為ⅡA～ⅢC期患者；③ 初治為宮頸鱗癌未手術(shù)的患者；④ 年齡18～80歲；⑤ KPS評(píng)分在70分以上；⑥ 確診前后及臨床治療中具有完整的影像學(xué)資料的患者。排除標(biāo)準(zhǔn)：① 已接受治療后的患者；② 影像學(xué)圖像質(zhì)量不佳或缺失的患者；③ 合并其他惡性腫瘤者或患有危重疾病患者；④ 已發(fā)生遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移的患者。本研究已經(jīng)過廣西壯族自治區(qū)人民醫(yī)院倫理委員會(huì)的批準(zhǔn)（編號(hào)：KY-LW-2021-8）。

1.2 MRI圖像獲取及大體腫瘤靶區(qū)勾畫

入組患者的MRI圖像均由西門子3.0 T磁共振獲取。掃描時(shí)患者膀胱保持適度充盈，在平靜呼吸狀態(tài)下行盆腔MRI斷面掃描，采用T1序列、T2序列及彌散加權(quán)成像（Diffusion Weighted Image，DWI）序列，經(jīng)三維重建后行多層、多幅、快速成像。獲取以上序列的清晰圖像，并導(dǎo)入MIM系統(tǒng)，由2位高年資影像診斷醫(yī)師共同決定在T2WI圖像分割勾畫大體腫瘤靶區(qū)（Gross Tumor Volume，GTV），并將其設(shè)置為感興趣區(qū)域（Region of Interest，ROI），見圖1。

圖1 腫瘤靶區(qū)勾畫前后對(duì)比圖

1.3 影像組學(xué)特征提取

實(shí)驗(yàn)中，使用IBEX工具箱[6]提取腫瘤GTV的影像組學(xué)特征，所提取的特征包括：紋理特征如灰度共生矩陣（Gray Level Cooccurrence Matrix，GLCM）、灰度游程矩陣（Gray Level Run Length Matrix，GLRLM）、鄰域灰度差異（Neighbor Intensity Difference，NID）、一階灰度統(tǒng)計(jì)特征如灰度強(qiáng)度（Intensity Direct，ID）、灰度直方圖（Intensity Histogram）和形狀特征（Shape）6組682個(gè)特征，見圖2。

圖2 影像組學(xué)特征提取示意圖

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析

采用Python3.7的工具包“SciPy”對(duì)提取的組學(xué)特征進(jìn)行獨(dú)立性檢驗(yàn)，Levene檢驗(yàn)用于檢測(cè)方差齊性，方差齊性選用兩獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，方差不齊則選用Welch’s t檢驗(yàn)檢驗(yàn)，LASSO算法用于特征降維。Pearson相關(guān)用于分析篩選組學(xué)特征與組織病理學(xué)分級(jí)之間的相關(guān)性，特征參數(shù)繪制接受者操作特性（Receiver Operating Characteristic，ROC）曲線，計(jì)算ROC AUC。統(tǒng)計(jì)學(xué)認(rèn)為0.5≤AUC＜0.7具有較低的置信度，0.7≤AUC＜0.9具有一定的置信度，AUC≥0.9具有較高的置信度。對(duì)預(yù)測(cè)指標(biāo)進(jìn)行ROC分析并計(jì)算YOUDEN指數(shù)，找出預(yù)測(cè)指標(biāo)的最佳閾值、敏感性和特異性。采用SPSS 25.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 影像特征差異性比較

實(shí)驗(yàn)中共提取有效的組學(xué)特征682個(gè)，經(jīng)過t檢驗(yàn)篩選，136個(gè)特征在組間具有差異性，使用LASSO降維，最終保留23個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的組學(xué)特征。分別為GLCM中的逆方差（Inverse Variance）4個(gè)、相關(guān)（Correlation）4個(gè)、相關(guān)信息測(cè)度（Information Measure Corr2）1個(gè)、最大概率（Max Probability）6個(gè)；GLRLM中的低灰度游程因子（Low Gray Level Run Empha）1個(gè)，短游程低灰度因子（Short Run Low Gray Level Empha）1個(gè)；灰度（Intensity Direct）中的局部最小熵（Local Entropy Min）1個(gè)、能量（Energy）1個(gè)，集群陰影（Cluster Shade）4個(gè)。具體特征分布見表1。

表1 23個(gè)有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征

2.2 相關(guān)性分析

Pearson相關(guān)分析結(jié)果表明， 23個(gè)差異性有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的特征中，有8個(gè)特征與宮頸鱗癌病理學(xué)分級(jí)表現(xiàn)出較強(qiáng)的相關(guān)性；其中有5個(gè)特征（135_4相關(guān)、333_4相關(guān)、0_1最大概率、90短游程灰度因子、333低灰度游程因子）與鱗癌的中分化相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r值分別為0.439、0.457、0.474、0.527、0.443，對(duì)應(yīng)P值分別為0.004、0.002、0.002、0.000、0.003；有3個(gè)特征（90_1逆方差、2_1相關(guān)、333_7相關(guān)信息測(cè)度）與鱗癌的低分化相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r值分別為0.507、0.450、0.441，對(duì)應(yīng)P值分別為0.001、0.003、0.004。這些特征和鱗癌中、低分化病理學(xué)分級(jí)呈正相關(guān)，即特征值越大，預(yù)測(cè)對(duì)應(yīng)病理分級(jí)的準(zhǔn)確度越高，相關(guān)系數(shù)r值和P值詳見表2，宮頸中、低分化鱗癌T2WI圖像及對(duì)應(yīng)的病理學(xué)圖片見圖3～4。

圖3 宮頸中分化鱗癌T2WI圖像及對(duì)應(yīng)的病理學(xué)圖片

圖4 宮頸低分化鱗癌T2WI圖像及對(duì)應(yīng)的病理學(xué)圖片

表2 影像組學(xué)特征與鱗癌病理分級(jí)的中、低分化相關(guān)性

2.3 ROC曲線分析

經(jīng)ROC曲線分析，與鱗癌病理學(xué)分級(jí)具有相關(guān)性的8個(gè)特征均具有一定的預(yù)測(cè)價(jià)值，其ROC AUC值均大于0.7。與中分化病理類型相關(guān)的5個(gè)特征（135_4相關(guān)、333_4相關(guān)、0_1最大概率、90短游程低灰度因子、333低灰度游程因子）ROC AUC分別為0.769、0.808、0.775、0.772、0.739；與低分化病理類型相關(guān)的3個(gè)特征（90_1逆方差、2_1相關(guān)、333_7相關(guān)信息測(cè)度）ROC AUC分別為0.819、0.828、0.778。其中333_4 相關(guān)（333_4Correlation）特征參數(shù)和2_1相關(guān)（2_1Correlation）特征參數(shù)分別在中分化和低分化類型中表現(xiàn)出最佳預(yù)測(cè)性能，ROC曲線見圖5～6。

圖5 5個(gè)影像組學(xué)特征參數(shù)鑒別鱗癌中分化的ROC曲線

圖6 3個(gè)影像組學(xué)特征參數(shù)鑒別鱗癌低分化的ROC曲線

2.4 特征參數(shù)的最佳閾值

特征參數(shù)的AUC值統(tǒng)計(jì)結(jié)果如表3顯示，通過ROC曲線分析計(jì)算各個(gè)坐標(biāo)的YOUDEN指數(shù)，根據(jù)最大YOUDEN數(shù)值分析特征的最佳閾值及敏感性和特異性，與鱗癌中分化病理學(xué)分級(jí)相關(guān)特征的敏感性、特異性最大值分別為0.667、0.933；與鱗癌低分化病理學(xué)分級(jí)相關(guān)特征的敏感性、特異性最大值分別為0.900、0.917。

表3 ROC曲線分析的AUC值、敏感性、特異性、最佳閾值、P值和95%置信區(qū)間

3 討論與結(jié)論

從CT、MRI 或PET-CT等醫(yī)學(xué)影像中高通量地提取組學(xué)特征并將其轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)，利用計(jì)算機(jī)語言等工具對(duì)數(shù)據(jù)進(jìn)行量化，可全面地描繪病變的細(xì)微特征，客觀地反映腫瘤的異質(zhì)性，從而為腫瘤的分型分級(jí)提供更多可能[7-8]。近年來，基于MRI圖像應(yīng)用于腫瘤分型分級(jí)的組學(xué)研究較多，李薇等[9]基于脂肪抑制 T2WI、動(dòng)態(tài)增強(qiáng)T1WI二者聯(lián)合序列的影像組學(xué)特征構(gòu)建組學(xué)預(yù)測(cè)模型，有效預(yù)測(cè)了 Luminal A型、Luminal B 型、HER-2 過表達(dá)型和TN 型乳腺癌分子分型，ROC AUC分別為 0.820、0.808、0.900、0.837。楊椿雪等[10]基于軸位和矢狀位T1WI增強(qiáng)圖像，應(yīng)用SMOTE技術(shù)建立的影像組學(xué)綜合模型的預(yù)測(cè)性能最優(yōu)，其ROC AUC、敏感性、特異性、準(zhǔn)確度分別為0.982、0.900、1.000和 0.963，可用于術(shù)前腦膜瘤病理分級(jí)預(yù)測(cè)。

MRI因其優(yōu)越的軟組織對(duì)比度在臨床運(yùn)用越來越廣泛，在宮頸癌診療中MRI的應(yīng)用也較常見，尤其T2WI序列的MRI圖像在宮頸組織中具有較好的軟組織對(duì)比度和分辨率，結(jié)合橫斷位、矢狀位圖像能清晰顯示宮頸異常信號(hào)，肌質(zhì)環(huán)呈低信號(hào)及病灶略呈高信號(hào)，并可提供詳細(xì)的腫瘤解剖特征，客觀反映病灶的真實(shí)情況，是影像組學(xué)研究宮頸腫瘤的最佳序列[11]。而DWI功能成像可以提供良好的腫瘤清晰度，有助于識(shí)別宮頸腫瘤和正常組織，可用于檢測(cè)宮頸早期病變和評(píng)估腫瘤分型分級(jí)[12]。T2WI和DWI是診斷序列功能成像的主要手段，二者結(jié)合更有助于明確病灶范圍和形態(tài)，以及準(zhǔn)確勾畫GTV并進(jìn)行重復(fù)分析[13]。

Wu等[14]基于T2WI及DWI多參數(shù)影像組學(xué)特征評(píng)估宮頸鱗癌的腫瘤分化程度和淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)，功能圖顯示出比解剖圖像更好的分辨率，結(jié)合多序列MR圖像的影像組學(xué)模型可以區(qū)分中分化和低分化的宮頸鱗癌，AUC值為0.802，靈敏度和特異度分別為76.5%和73.3%。李笑然等[15]基于MR多序列的影像組學(xué)模型預(yù)測(cè)宮頸鱗癌組織分型角化型與非角化型的研究中，T1、T2、T2抑脂及聯(lián)合多序列模型的ROC曲線AUC值分別為0.718、0.705、0.756和0.863，其中以聯(lián)合模型預(yù)測(cè)效果最佳；預(yù)測(cè)非角化型鱗癌的 AUC值為0.860，準(zhǔn)確率為0.720。對(duì)比以上基于MRI影像組學(xué)評(píng)估宮頸癌分型分級(jí)的研究，本研究通過分析基于T2WI影像組學(xué)參數(shù)特征與宮頸鱗癌的中、低分化相關(guān)性，探討預(yù)測(cè)病理學(xué)分級(jí)的潛在臨床價(jià)值。

本研究以T2WI圖像作為影像組學(xué)特征的提取來源，圖像選材均是位于宮頸部位的浸潤(rùn)性病變，要求病灶均＞0.5 cm，宮頸以外的病灶如轉(zhuǎn)移淋巴結(jié)等未納入圖像特征篩選，運(yùn)用IBEX工具箱共獲取每個(gè)宮頸癌病例的682個(gè)影像組學(xué)數(shù)據(jù)參數(shù)，經(jīng)過t檢驗(yàn)、LASSO特征降維、Pearson相關(guān)分析，最終得出8個(gè)與鱗癌病理學(xué)分級(jí)相關(guān)的組學(xué)數(shù)據(jù)特征，其中GLCM、GLRLM中的5個(gè)特征與鱗癌中分化病理學(xué)分級(jí)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r值分別為0.439、0.457、0.474、0.527、0.443，ROC AUC 值 分 別 為 0.769、0.808、0.775、0.772、0.739。GLCM中的3個(gè)特征與鱗癌低分化病理學(xué)分級(jí)相關(guān)，相關(guān)系數(shù)r值分別為0.507、0.450、0.441，ROC AUC值分別為0.819、0.828、0.778。在這組數(shù)據(jù)中，對(duì)應(yīng)MRI圖像呈高信號(hào)，宮頸鱗癌的中、低分化病理學(xué)分級(jí)與病灶的信號(hào)具有相關(guān)性，本研究中的組學(xué)特征與宮頸鱗癌中、低分化的相關(guān)系數(shù)為0.439～0.527，二者存在相關(guān)性。

惡性腫瘤的生物學(xué)異質(zhì)性與影像的紋理特征有一定的相關(guān)性，基于此，CT或MRI 影像組學(xué)的紋理特征可用于評(píng)估腫瘤的異質(zhì)性[16-17]，Tixier等[18]認(rèn)為基于影像組學(xué)提取的特征主要是2類，即一階特征和紋理特征，其中，一階特征與ROI內(nèi)的灰度級(jí)頻率有關(guān)，反映強(qiáng)度直方圖整體信息；紋理特征描述同質(zhì)性區(qū)域特征，反映腫瘤的異質(zhì)性。而腫瘤異質(zhì)性往往在圖像灰度變化上體現(xiàn)，GLRLM是用以計(jì)算特定方向圖像紋理的粗糙程度特征，GLCM則是描述灰度空間相關(guān)紋理特征的常用方法。在T2WI模型諸多紋理特征中，GLCM被提及的重復(fù)性較高[19]，說明其在區(qū)分良惡性腫瘤等異質(zhì)性方面具有較高的鑒別能力。與常規(guī)參數(shù)相比，這些影像組學(xué)特征可以消除采樣偏差，準(zhǔn)確反映腫瘤異質(zhì)性和亞區(qū)域環(huán)境，并可鑒別宮頸癌的腫瘤分級(jí)，且具有穩(wěn)定性和可重復(fù)性。對(duì)應(yīng)本研究最終篩選出的8個(gè)有效組學(xué)特征，均屬于紋理特征中的GLCM和GLRLM，與以往的研究結(jié)論基本一致。

Fiset等[20]對(duì) MRI 影像組學(xué)特征的觀察者間變異性進(jìn)行評(píng)估，結(jié)果顯示MRI比 CT 具有更好的穩(wěn)定性和重復(fù)性。可見基于MRI影像組學(xué)的方法來評(píng)估和預(yù)測(cè)宮頸癌病理組織分型分級(jí)對(duì)臨床決策有積極意義。在臨床診療中宮頸癌病理組織學(xué)上主要為鱗癌，腺癌為15%～20%。一般認(rèn)為宮頸腺癌較鱗癌預(yù)后差[2-3]，然而腫瘤低分化病理學(xué)分級(jí)，在宮頸鱗癌及腺癌中均是影響預(yù)后的不良因素，低分化能否作為輔助治療的指征仍存在一定爭(zhēng)議。但Zhang 等[21]認(rèn)為可以考慮作為早期術(shù)后輔助化療的指征。

作為一種新型生物標(biāo)志物，影像組學(xué)分析已成為一種常用的通過圖像評(píng)估腫瘤異質(zhì)性的定量方法，并在乳腺癌、肺癌、膠質(zhì)母細(xì)胞瘤和腎癌等癌種中得到驗(yàn)證[22-23]。本研究具體探討了基于MRI-T2WI影像組學(xué)特征與宮頸鱗癌中、低分化的相關(guān)性，并對(duì)患者的病理分級(jí)進(jìn)行相關(guān)預(yù)測(cè)。然而實(shí)驗(yàn)過程也存在一定的局限：① 所有數(shù)據(jù)是在同一特定類型的MR掃描儀獲得的，有可能導(dǎo)致數(shù)據(jù)選擇存在偏倚；② GTV皆為人工手動(dòng)勾畫，很難避免主觀認(rèn)知因素對(duì)ROI產(chǎn)生的影響，這可能會(huì)降低提取特征的準(zhǔn)確性；③ 本實(shí)驗(yàn)的樣本量較少，雖然結(jié)果表明宮頸鱗癌的病理分級(jí)與影像組學(xué)特征存在一定的相關(guān)性，但仍需進(jìn)一步擴(kuò)大樣本量，以保證提取特征數(shù)據(jù)的穩(wěn)定性。

綜上所述，利用MRI-T2WI圖像的影像組學(xué)特征，有助于區(qū)分宮頸鱗癌的中、低分化病理學(xué)分級(jí)，可作為臨床治療前判斷腫瘤異質(zhì)性的一種無創(chuàng)、有價(jià)值的輔助方法。