先天性心臟病合并肺動脈高壓患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI變化及臨床意義

汪志新，劉 濤，陳彩艷

先天性心臟病(congenital heart disease, CHD)是兒科常見心血管疾病，發病可能與環境因素、遺傳因素及孕婦接觸毒物、藥物、放射性物質相關[1]。若CHD未能及時治療，長期左向右的血液分流會導致肺動脈血容量明顯增加，進一步誘導內皮細胞增殖纖維化，促進平滑肌細胞增生、血管收縮和炎癥反應等病理改變，導致肺小動脈閉塞、狹窄，隨著疾病進展，肺動脈壓力逐漸升高，在升高到一定程度后會導致缺損部位雙向分流，患兒會出現雙下肢水腫、發紺、乏力和呼吸困難等癥狀[2-3]。流行病學數據顯示，CHD合并肺動脈高壓(PH)的發病率為6‰～8‰，臨床治療復雜，病死率高[4]。因此，加強對CHD合并PH患兒的早期診斷是臨床研究重點。心臟型脂肪酸結合蛋白(H-FABP)為反映心肌受損的新型標志蛋白，敏感度及特異度較佳[5]。氨基末端B型腦鈉肽前體(NT-proBNP)是評估心肌功能早期受損的重要指標，在心功能診斷及心臟疾病治療中具有重要作用[6]。肌鈣蛋白I(cTnI)亦是評估心肌受損的重要標志物，在心肌受損后呈現升高趨勢[7]。本研究分析CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP和cTnI的變化情況，并探討上述指標與疾病進展相關性，旨在為該病臨床治療提供參考。

1 資料與方法

1.1一般資料 選取2017年12月—2020年12月我院收治的符合納入及排除標準的CHD患兒89例的臨床資料。根據是否合并PH將其分為CHD合并PH組(68例)和單純CHD組(21例)；另選取同期在我院進行體檢的健康體檢兒23例作為健康對照組。3組一般資料比較差異無統計學意義(P>0.05)，見表1，具有可比性。本研究符合赫爾辛基宣言相關準則。

1.2納入及排除標準 納入標準：①符合CHD相關診斷標準[8]；②入組前6個月無感染性疾病發生；③臨床資料完整；④患者和(或)其家屬簽署相關知情同意書。排除標準：①合并其他先天性疾病者；②合并肝腎功能不全者；③合并凝血功能異常者。

1.3觀察指標 比較CHD合并PH組、單純CHD組及健康對照組3組及不同心功能分級CHD患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平，不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平和心功能指標；探討CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平和心功能分級與疾病嚴重程度的相關性，以及血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與心功能指標的相關性。

表1 合并與未合并PH CHD患兒及健康體檢兒一般資料比較

紐約心臟病協會(NYHA)心功能分級[9]：患有心臟病，但體力活動不受限制，一般體力活動不會引起心絞痛、氣喘、心悸或過度疲勞，為Ⅰ級；患有心臟病，體力活動受到限制，休息時無癥狀，進行一般體力活動時會引起心絞痛、氣喘、心悸或過度疲勞等，為Ⅱ級；患有心臟病，體力活動明顯受限，休息時無癥狀，為Ⅲ級；患有心臟病，休息時亦伴隨心絞痛或其他心功能不全癥狀，任何體力活動均會增加不適感，為Ⅳ級。疾病嚴重程度判定[8]：根據靜息狀態下肺平均動脈壓(mPAP)將CHD合并PH患兒分為輕、中和重度，mPAP 25～35 mmHg為輕度，mPAP 35～45 mmHg為中度，mPAP≥45 mmHg為重度。

抽取受試者空腹靜脈血5 ml，室溫靜置30 min待其凝固，離心處理后分離血清，采用雙抗體夾心酶聯免疫吸附試驗法檢測血清H-FABP水平，采用全自動免疫透射比濁法檢測血清NT-proBNP和cTnI水平。采用美國惠普公司生產的彩色超聲儀(型號為IE33)檢測CHD合并PH患兒心功能指標，設置探頭頻率2～4 MHz，患兒取左側臥位，并取心尖四腔新切面，應用改良Simpson單平面法計算左心室射血分數(LVEF)和左心室短軸縮短率(LVFS)。

2 結果

2.1合并與未合并PH CHD患兒及健康體檢兒3組血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較 3組血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平CHD合并PH組和單純CHD組均高于健康對照組，CHD合并PH組均高于單純CHD組(P<0.05)。見表2。

表2 合并與未合并PH CHD患兒及健康體檢兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較

2.2不同心功能分級CHD患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較 不同心功能分級CHD患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平Ⅰ、Ⅱ級CHD患兒均低于Ⅲ級CHD患兒，Ⅰ級CHD患兒均低于Ⅱ級CHD患兒(P<0.05)。見表3。

表3 不同心功能分級CHD患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較

2.3不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較 不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平輕、中度CHD合并PH患兒均低于重度CHD合并PH患兒，輕度CHD合并PH患兒均低于中度CHD合并PH患兒(P<0.05)。Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與疾病嚴重程度均呈正相關(rH-FABP=0.984、rNT-proBNP=0.935、rcTnI=0.969，P<0.001)。見表4和圖1。

表4 不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平比較

圖1 CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與疾病嚴重程度相關性分析

2.4不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒心功能指標比較 不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒心功能指標總體比較差異均有統計學意義(P<0.05)。LVEF、LVFS輕、中度CHD合并PH患兒均高于重度CHD合并PH患兒，輕度CHD合并PH患兒均高于中度CHD合并PH患兒(P<0.05)。Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒LVEF、LVFS與疾病嚴重程度均呈負相關(rLVEF=-0.891、rLVSF=-0.853，P<0.001)。見表5和圖2。

表5 不同疾病嚴重程度CHD合并PH患兒心功能指標比較

圖2 CHD合并PH患兒心功能指標與疾病嚴重程度相關性分析

2.5CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與心功能指標相關性 Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與LVEF、LVFS均呈負相關(P<0.001)，見表6和圖3。

表6 CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與心功能指標相關性分析結果

圖3 CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與心功能指標相關性分析

3 討論

CHD合并PH是兒科嚴重心血管疾病之一，影響患兒身心健康，嚴重時危及患兒生命。因此，加強對合并PH CHD的早期診斷及治療有望改善CHD患兒預后。當前臨床主要采用右心導管檢測PH患者血流動力學參數，這亦是臨床操作“金標準”[10]。有學者提出，血清學指標的無創檢查在CHD合并PH早期診斷中具有重要意義[11]。本研究分析CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP和cTnI的變化情況，并探討上述指標與疾病進展相關性，旨在為改善CHD合并PH患兒預后提供幫助。

本研究結果顯示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平CHD合并PH組和單純CHD組均高于健康對照組，CHD合并PH組均高于單純CHD組。提示臨床可通過檢測血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平為CHD合并PH患兒早期診斷提供依據。另外，本研究結果顯示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平輕、中度CHD合并PH患兒均低于重度CHD合并PH患兒，輕度CHD合并PH患兒均低于中度CHD合并PH患兒。說明CHD合并PH患兒隨著疾病嚴重程度逐漸加重血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI呈升高趨勢，提示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI可作為CHD合并PH患兒疾病嚴重程度的輔助診斷指標。H-FABP為可溶性蛋白質，在心肌中的含量較骨骼肌高10倍，與心肌損傷有明顯相關性[12]。H-FABP在心臟可溶性蛋白質中占4%～8%，參與心肌細胞脂肪酸的轉運、攝取和代謝[13]。在生理情況下，H-FABP在細胞間液及血漿中不表達，而在心肌細胞受損時，神經內分泌被激活，明顯增加心肌細胞膜通透性及完整性，H-FABP則大量產生并釋放入血[14]。cTnI在正常情況下呈低表達甚至不表達，而在心肌受損后因分子量小，迅速釋放入血，是心肌受損的敏感性指標[15]。本研究結果顯示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平Ⅰ、Ⅱ級CHD患兒均低于Ⅲ級CHD患兒，Ⅰ級CHD患兒均低于Ⅱ級CHD患兒。提示隨著心功能分級的發展，CHD患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI呈現升高趨勢。本研究結果還顯示，LVEF、LVFS輕、中度CHD合并PH患兒均高于重度CHD合并PH患兒，輕度CHD合并PH患兒均高于中度CHD合并PH患兒。提示CHD合并PH患兒隨著mPAP升高，心肌缺血和缺氧程度逐漸加重，心功能受損也逐漸加重。CHD合并PH患兒心肌處于缺血缺氧狀態，心肌受損嚴重，且隨著mPAP升高，心肌收縮力明顯降低，導致出現不同程度心功能不全，加重心肌損傷[16-19]。H-FABP多存在于心肌細胞中，主要參與線粒體的β氧化過程，介導三磷腺苷生成，提供心肌所需能量，在心肌出現缺血缺氧后，機體則會動用大量脂肪酸供能，導致H-FABP明顯升高[20]。李蓉等[21]研究提出，重癥肺炎合并心力衰竭患兒隨著心功能分級升高，cTnI呈升高趨勢，與本研究結果相似。cTnI僅在心肌細胞中存在，是調節心肌興奮收縮耦聯的主要蛋白，小部分以可溶性形式在細胞質中游離，大部分以結構蛋白不可溶形式在肌原纖維上固定。在正常情況下，cTnI無法穿透完整細胞膜進入血液循環，而在心肌細胞受損后cTnI則會釋放入血，cTnI是當前常用的心肌細胞損傷標志物，其水平升高意味著心肌受損程度的加重[22]。隨著mPAP及阻力升高，右心室后負荷明顯增加，隨著右心室的相對擴張，會導致三尖瓣反流，而右心室的前負荷則明顯增加，容量負荷及壓力對心肌細胞產生牽張作用，進一步增加心肌細胞合成分泌NT-proBNP[23]。另外，本研究Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒LVEF、LVFS與疾病嚴重程度均呈負相關，提示CHD合并PH患兒隨著心肌細胞損傷程度的加重，心功能指標均明顯降低。本研究結果顯示，血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平輕、中度CHD合并PH患兒均低于重度CHD合并PH患兒，輕度CHD合并PH患兒均低于中度CHD合并PH患兒；Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與疾病嚴重程度均呈正相關。蘇建軍和韓允[24]研究報道CHD合并PH患兒血清NT-proBNP水平與mPAP水平呈正相關，血清NT-proBNP水平可間接反映CHD合并PH患兒病情嚴重程度，與本研究結果基本相似。提示隨著mPAP升高，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI均明顯升高，臨床可通過檢測血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平評估CHD合并PH患兒疾病進展，為臨床治療提供依據。本研究Spearman相關性分析發現，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與LVEF、LVFS均呈負相關。進一步提示血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平檢測可為臨床評估CHD合并PH患兒疾病進展提供依據。

綜上所述，CHD合并PH患兒血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平隨著mPAP增高呈上升趨勢，且與心功能指標呈負相關，臨床監測其水平變化可用來評估CHD合并PH患兒疾病進展情況，并為此類患兒臨床治療提供依據。本研究創新點在于探討血清H-FABP、NT-proBNP、cTnI水平與CHD合并PH患兒心功能分級及心功能指標相關性，為CHD合并PH患兒臨床診斷及治療提供依據，但本研究納入病例數較少，尚需擴大病例數研究以證實上述結果。