植物合成生物學領域發展態勢分析

李楠，許哲平，郭曉真，王友華，張學福*

（1.中國農業科學院農業信息研究所，北京 100081；2.中國科學院文獻情報中心，北京 100190；3.中國農業科學院生物技術研究所，北京 100081）

隨著全球自然災害頻發，干旱、鹽堿、低溫、高溫、病蟲害等對作物生長發育和產量造成嚴重威脅。聯合國糧食及農業組織（Food and Agriculture Organization of the United Nations，FAO）數據表明，至2050年糧食生產要提升70%才能滿足人口需求[1]。因此，現代農業迫切尋求先進技術與策略，保障全球糧食安全，同時增強作物品質，滿足可持續綠色發展需求[2-3]。合成生物學采用工程化的設計原理，對生物體進行有目標的設計、改造、重新合成，甚至于實現由非生命物質向生命物質轉變，被譽為是“改變未來的顛覆性技術”[4]，且已在生物能源、生物材料、醫療技術等諸多領域取得突破性進展[5-7]。基于合成生物學的強大優勢，面向我國農業創新需求，越來越多的學者利用合成生物學思路和方法解決農業中的關鍵性問題。例如，通過合成生物學技術改造Rubisco酶活性來提高卡爾文循環的固碳效率，從而提高作物光合作用效率，通過重塑代謝通路可改良農產品品質、通過自主固氮以減少農業化肥等[8]。林敏[9]提出，合成生物技術作為新一代生物育種技術，可實現生物育種新突破。Zhu等[10]提出，與農藝實踐和傳統育種相比，植物代謝工程和合成生物學策略在合成作物中對于特定微量營養素、植物營養素或生物活性成分的提升方面更加有效和精準。

Schwille[11]定義了植物合成生物學的基本概念：將工程原理應用于植物系統的設計和改變，以及從頭構建人工生物途徑，這些途徑在植物中的行為可以被預測、調控并最終被編程。傳統的生物技術主要依靠重組DNA技術，著重于現有異源基因和啟動子的重組，而植物合成生物學是以新的方式，構建具有新功能的模塊[12]。與利用細菌、原核生物作為對象開展合成生物學相比，植物合成生物學的發展時間不長，因此對該領域的發展態勢及特征進行探究和分析，有利于研究人員有效把握領域研究熱點。

科技論文作為科研成果的重要載體，在一定程度上能夠反映特定領域科技創新的水平，是進行領域態勢分析的重要研究對象。文獻計量學作為偏定量的統計分析方法，能夠對大規模的論文數據進行多指標計量分析，較單純的專家咨詢等定性方法具有分析維度豐富、分析方法靈活高效的特點[13]。例如，黃家章等[14]基于文獻計量學方法對營養導向型農業的研究現狀及前沿進行分析，揭示農業生產多樣性等主題將持續呈現較高熱度，并針對我國營養導向型農業發展提出相關建議；劉佳等[15]通過對專利文獻的計量分析，揭示了基因編輯技術的演化過程，并基于基因編輯專利的申請與布局基本態勢，為相關決策者制定技術戰略提供依據。因此，基于對大規模的文獻計量方法分析并預測領域的態勢可以為科技決策提供的一定的參考。本研究采用文獻計量學的基本原理和方法對2000-2021年全球植物合成生物學領域研究論文數據進行計量分析，旨在全面探討全球植物合成生物學領域發展態勢，對科研人員及時了解學科動態，把握領域科技前沿以及開展有效的科研合作，以及科技管理部門判定該領域創新潛力、優化資源布局等具有重要意義。

1 材料與方法

1.1 數據采集

本研究基于合成生物學、植物學相關領域專家建議構建植物合成生物學論文檢索策略，原則面向與農作物密切相關的關鍵問題，包括作物品質改良、作物抗逆特性等，以及合成生物學關鍵技術建立植物合成生物學領域檢索式。數據來源于Web of Science核心合集數據庫，檢索年限定為2000-2021年，檢索時間2022年3月。共獲得97 551篇，構建基礎數據集，利用TDA分析工具對數據進行清洗。

1.2 統計分析方法及指標

本文借助Web of Science數據庫文獻分析平臺、InCites數據庫及Excel等數據處理工具對文獻的時序出版數量、文獻產出國家、科研機構、作者、期刊等進行計量分析。利用Citespace和Vosviewer等工具進行主題挖掘和可視化展示，對本領域高被引文獻的主要內容進行解讀?；谖墨I的引用關系構建社會網絡圖譜，判定關鍵技術主題的演化特征。其中“高被引文獻”基于ESI數據平臺的標識。

2 結果與分析

2.1 植物合成生物學領域發文趨勢分析

對特定時間段內領域論文發表量進行統計，能反映科學研究活動的活躍程度。本研究共檢索到97 551篇論文數據，對年度文獻累積數據的指數增長定律進行回歸分析。結果（圖1）顯示，發文量隨出版年代呈指數增長趨勢，符合普賴斯提出的科學文獻指數增長規律[16]，增長曲線尚未向邏輯曲線轉變，可判定該領域處于發展中階段。

圖1 2000—2021年度植物合成生物學領域累計發文量Fig.1 Cumulative number of published articles in the field of plant synthetic biology from 2000 to 2021

進一步分析文獻發表量、增長量隨時間的變化趨勢（圖2）發現，2000—2005年發文量曲線及增長曲線相對平緩，文獻增長速度緩慢。分析其原因彼時基于系統生物學的遺傳工程和工程技術方法的人工生物系統研究剛剛賦予合成生物學新概念。美國等發達國家自2006年開始在合成生物學領域加大科研資金投入并開展學科布局，植物合成生物學也隨之進入快速增長期，2006—2010年發文量持續穩定增長，年平均發文量3 000余篇。2011—2021年曲線斜率有明顯提高，特別是在2015年后文獻增長幅度較大，是植物合成生物學領域快速發展階段，推測該時間段內領域有重大突破（如基因編輯技術）推動領域的快速發展。文獻內容特征將在下一節中進行分析。

圖2 植物合成生物學領域文獻發表量和增長量的時間分布Fig.2 Time distribution of published articles and growth in the field of plant synthetic biology

2.2 科研主體分布統計分析結果

國家、機構、科學家是推動科技創新的主體，科研主體發表論文情況可反映領域創新成果分布情況及創新主體的貢獻度。為了較精準地反映指標特征，本研究選擇2015—2021年植物學領域發表的文章（38 694篇）作為分析對象，對其文獻的主要貢獻國家、機構、核心作者、刊載期刊等文獻特征進行計量分析。

2.2.1 核心文獻的國家分布統計 2015—2021年共有156個國家和地區的學者在植物合成生物學領域發表了論文。領域發文占比世界排名前20的國家如圖3所示，中國最高，全球占比18.19%；美國次之，全球占比9.96%。從表1可以看出，中國發文量（11 874篇）約為美國（6 501篇）的1.8倍，是德國（2 380篇）、日本（2 231篇）的5倍，是印度（2 009篇）、法國（1 908篇）的6倍左右。此外，英國、西班牙、加拿大和韓國也排名前10，發文量均為1 200篇以上。

圖3 植物合成生物學領域2015—2021年發文占比前20的國家Fig.3 TOP 20 countries in the field of plant synthetic biology from 2015 to 2021

論文的引用情況在一定程度上反映論文內容的學術質量。中國和美國的總被引頻次分別為147 210和102 992次，顯著高于其他國家，這與發文量有密切關系，表明中美兩國在農業合成生物學領域有著相對較高的影響力（表1）。但就篇均被引頻次而言，中國為12.4，居第17位，美國、德國、英國、韓國、印度均為15.0以上，法國、西班牙、加拿大、澳大利亞等略高于中國。歐洲國家（德國、英國、法國）發文數量相對較低，但其篇均被引頻次較高，表明這些國家的論文質量整體水平較高，且在特定研究方向處于全球領先地位。

表1 2015—2021年度植物合成生物學領域TOP20國家發文情況Table 1 State of published articles of TOP20 countries in the field of plant synthetic biology from 2015 to 2021

2.2.2 核心文獻的機構分布 2015—2021年，共有超5 000個機構在植物合成生物學領域發表了論文。發文量世界排名前20（TOP20）的機構如表2所示。中國科學院、中國農業科學院、加州大學系統、美國農業部、南京農業大學、法國國家科學研究中心居于世界前6，發文量較高，近5年發文量為800篇以上；全球發文量排名TOP10的機構中，有4個為中國機構，全球發文排名TOP20的機構中，有8個中國機構。其中，中國科學院和中國農業科學院在發文量上有明顯優勢，分別為1 985和1 359篇，顯著高于其他機構。中國科研機構科學研究成果產出數量有明顯優勢。

從論文的引用情況（表2）可以看出，總被引頻次排名TOP5的機構分別為中國科學院、加州大學系統、中國農業科學院、美國農業部和南京農業大學。就篇均被引頻次而言，排名TOP5的分別為英國生物技術和生物科學研究委員會、英國研究與創新局、美國能源部、加州大學和馬克斯·普朗克研究所，均為22.0及以上，中國科學院被引頻次為21.0。

表2 2015—2021年植物合成生物學領域TOP20機構發文情況Table 2 Distribution of TOP20 scientific research institutions in the field of plant synthetic biology from 2015 to 2021

基于機構的合作關系構建機構之間的合作網絡，基于網絡系數中介中心度表征特定機構網絡中對資源的調控支配作用。網絡節點越大表征節點中介中心度值越大，那么表明該節點在領域中核心性作用越大。結果（圖4）顯示，中國科學院在網絡中節點最大，中介中度值最高，表明該機構在領域中的核心優勢地位，在全球范圍內均具有一定的引領作用。

圖4 發文機構合作網絡的中介中心度值Fig.4 Betweenness of cooperative network of publishing organization

2.3 高被引論文分析

高被引論文是指被引頻次居本學科前1%的論文，是領域內受關注度較高的論文。通常情況下高被引論文內容反映領域研究重點和熱點。本研究遴選出2個時間段（2010—2014和2015—2020）的高被引文獻進行解讀分析，揭示高被引內容的演化趨勢。

2.3.1 2010—2014年高被引論文TOP10分析如表3所示，2010—2014年度文獻內容主要聚焦以下方面。

表3 2010—2014年植物合成生物學領域高被引論文TOP10Table 3 TOP10 highly cited papers in the field of plant synthetic biology from 2010 to 2014

①功能元件的挖掘與解析。以植物轉錄因子MYB為代表性內容。MYB轉錄因子家族廣泛參與基因的表達調控，是調控植物發育、代謝、響應生物及非生物脅迫分子網絡關鍵因子，其中C1基因是玉米花青素合成途徑中被鑒定的首個MYB類轉錄因子[17]，為構建和完善玉米花青素合成模塊奠定了基礎。脯氨酸是具有剛性結構的氨基酸，作為轉錄因子或者結構蛋白組成的必需氨基酸參與應答各種環境脅迫，解析脯氨酸在不同植物內作用機理為脯氨酸在合成生物學中的發展奠定基礎[18]。另外，植物生長所必需的物質，如木質素屬于苯丙素合成通路的次生代謝產物的典型代表[19-20]；其他植物激素合成通路的解析為提升植物抗性奠定基礎[24-25]。

②共性關鍵技術創新。ZFNs和TALEN作為重要的基因編輯工具，可實現在生物基因組特定位置進行精準基因編輯和誘變，對植物在基因組水平的改造具有較高的應用前景[26-28]。TALEN技術是將具有DNA識別功能的TALE模塊與核酸酶FokⅠ進行融合，實現在特定位點進行剪切；ZFNs是人工將鋅指DNA結合域與限制性內切酶的DNA切割域融合，通過改造ZFN的鋅指結合域，靶向不同的DNA序列。

③合成光合新材料。根據葉綠體光合作用中的電子傳遞機制，應用材料和化學等學科領域的關鍵技術，創制出人工光合作用發電裝置并用于實際生產[29]。不同植物對不同金屬離子的吸收和富集能力存在差異，通過解析其調控通路，利用合成生物學方法可獲得穩定性更好和積累量更大的金屬納米顆粒。這些研究拓展了植物學光合作用合成生物學的創新范疇。

2.3.2 2015—2021年高被引論文前10分析 如表4所示，這一時間段內，高被引文獻內容聚焦通用關鍵技術以及應對與植物逆境相關的生物作用元件的識別，具體內容包括以下幾個方面。①重要功能元件與模塊解析。相比于2010—2014高被引文獻，2015—2019年間的高被引文獻內容大多是聚焦重要植物的激素合成與代謝、激素間互作關鍵基因的識別與功能分析、揭示植物應對逆境信號的響應機制[34]，同時提出未來的研究需要尋找改善基因的新途徑，以應對復雜多變的脅迫因素并保證糧食安全。②共性關鍵技術創新。這一階段新一代基因編輯技術——CRISPR/Cas9受到廣泛關注。相較于ZFNs和TALEN，CRISPR/Cas9技術具有高效、脫靶率低和核酸酶結構簡便易操作等優勢。自2013年首次報道以來，CRISPR/Cas9便處于快速發展階段，不僅限于單位點的基因編輯，也包括多位點編輯系統[27-28]和單堿基編輯器[29]。這些功能的拓展為CRISPR/Cas9在人類醫學和植物領域廣泛應用提供了可能。③材料學與生物學交叉研究與應用。抗菌納米銀的植物提取方法得到廣泛應用,包括醫學[30]。傳統的納米銀顆粒通過化學方法還原獲得，且普遍具有毒性，需要尋找對環境友好的提取工藝。而從植物材料中提取銀顆粒不僅降低對環境的毒害，還能在更加可控的條件下進行，是可被廣泛應用的銀納米顆粒提取的方式[31]。

表4 2015—2021年植物合成生物學領域TOP10高被引論文Table 4 TOP10 highly cited papers in the field of plant synthetic biology from 2015 to 2021

綜合以上高被引文獻的內容可以看出，以基因編輯技術為代表的關鍵性通用技術是植物合成領域的熱點內容[36]，尤其是CRISPR技術的創新與應用，由于其具有可同時編輯多個位點、編輯效率高、設計過程簡單易操作等優點[37]，加速了合成生物學在植物學領域的交叉融合，該技術本身的優化和創新也將在未來持續性開展。

2.4 代表性主題內容分布

2.4.1 基于關鍵詞共現方法獲得代表性主題 通過以上對高被引文獻內容的解析，獲得了連續2個時間段內植物合成生物學領域熱點內容。為了識別本領域中更多的有代表性的主題，本研究利用關鍵詞共現的方法從較大規模的文獻中挖掘更多重要性主題。關鍵詞共現的基本原理是基于相同的關鍵詞在不同文獻中出現的頻次，如果一組文獻中擁有的相同關鍵詞數量越多，表明文獻內容的相關性越強，則這組文獻屬于同一主題方向。

將2000—2020年的文獻劃分4個時間段（2000—2004、2005—2009、2010—2014、2015—2021），將每個時間段內的文獻按照被引頻次進行排序，獲得每個時間窗前5%的文獻（文獻數量顯著高于ESI標注的高被引文獻）進行主題聚類。結果（表5）顯示，在4個時間段內持續出現的主題反映了領域內的重點內容，這些主題包括：①植物激素及其之間的相互作用，對于植物應對生物/非常生脅迫調控反應;②生物大分子如纖維素酶的生物合成，及其代謝通路的分析與構建;③轉錄調控因子、啟動子等功能元件的識別與分析，用以調控代謝產物合成途徑，影響作物產量、質量、抗旱/寒/鹽脅迫、抗病性能等。

表5 表征特定主題的高頻關鍵詞Table 5 High-frequency keywords that represent representative topics

對比前2個時間段，2010—2014、2015—2020時間段出現新的主題：①TALEN、CRISPR/Cas系統等基因組編輯工具在應用于作物育種，為物種定向改造奠定基礎；②利用植物底盤進行天然產物合成，包括：提高天然產物已知活性成分含量以及挖掘天然產物未知合成途徑等；③通過建模重構代謝通路網絡，生產新的成分與材料，例如乳酸菌的人工合成、用異源合成與代謝方法生產各類酶等。

2.4.2 基于社會網絡分析方法獲得代表性主題及其演化趨勢 通過關鍵詞共現方法獲得了不同時間段內的代表性主題，這些主題揭示的是受關注度較高的研究內容?！巴ㄓ眯浴笔欠从酬P鍵技術的主題特征之一。本部分社會網絡分析旨在獲得具有“通用性”特征的植物合成生物學領域中的關鍵技術。基于文獻之間的引用關系可構建文獻的社會網絡，網絡中的關鍵節點即具有高中介中心度值的節點，一般在網絡中反映的是具有支配效應、有較高影響力的內容，用研究用該指標挖掘引文網絡中的關鍵技術主題，通過添加時間因素可反映不同時間段內關鍵性技術主題的演化趨勢。

本研究構建2000-2009和2010—2019時間段內文獻引文網絡中最大連通子網，獲得中介中心度值較大的25個節點。節點內容繪制知識演化圖譜（圖5）顯示，這些處于關鍵性節點的文獻內容圍繞基于代謝組、轉錄組等組學方法分析轉錄因子的調控作用。其中2005—2010主要是代謝組或是轉錄組單一方法的應用，隨后是多組學方法綜合應用。2008年，代謝組學技術應用于芥子油苷的合成途徑分析，且高通量測序技術開始應用于細胞和組織中轉錄本（主要是mRNA）的種類和表達量研究。代謝組學技術是繼基因組學、蛋白質組學、轉錄組學出現后，新興“組學”技術是對低分子量代謝產物進行定性和定量分析的關鍵技術，用于功能基因組、活性代謝物的鑒定、代謝通路解析等。2010—2012年研究通過多組學聯合的方法實現高效、快速挖掘、鑒定天然產物生物合成途徑、催化酶基因等。例如，通過轉錄組挖掘差異基因，快速圈定核心調控網絡和關鍵候選基因；通過代謝組尋找目標化合物的差異累積，候選基因與表型進行關聯；通過基因組對候選基因進行定位，結合序列的多態性全面對目標基因進行描述；通過酶表征數據對酶基因的性質進行確認[38-39]。

圖5 技術性主題演化分析Fig.5 Analysis of technical topic evolution

3 討論

本研究利用文獻計量學方法分析植物合成生物學領域態勢，表明植物合成生物學領域處于穩定且近年來處于相對較快的發展階段，同時也揭示了當前植物合成生物學領域的主要研究內容。另外，從文獻總量、總被引數量、在學術共同體合作網絡中所處的位置、全球高被引文獻的占比均反映了中國在該領域的展中處于相對優勢地位。而利用各類組學技術進行活性代謝物的鑒定、解析代謝通路解析此類研究國外開展相對早些。

3.1 我國和全球主要國家的研究布局對比

3.1.1 中國的研究布局 合成生物學作為生命科學領域的顛覆性技術，從國家戰略層面對其進行布局和資助是支撐該領域持續性發展的主要動力，也是未來影響國家競爭力的關鍵。我國合成生物學研究起步相對較晚[7]。2011年，科學技術部開始對“合成生物學”進行支持[40]，包括973項目10項和863項目1項，主要以容易改造的微生物為研究對象。2018年11月1日，科學技術部公布了“合成生物學”重點專項[41]，其總體目標是針對人工合成生物創建的重大科學問題，圍繞物質轉化、生態環境保護、醫療水平提高、農業增產等重大需求，構建幾個實用性的重大人工生物體系，創新合成生物前沿技術。2019年，科學技術部發布“創新驅動鄉村振興發展專項規劃（2018—2022年）”，提出“種業自主創新”的具體任務，重點開展基因編輯、生物合成、全基因組選擇等前沿技術研究。2019年，科學技術部發布國家重點研發計劃“合成生物學”等重點專項申報指南，對植物合成生物的發展方向提出了具體的發展目標并且重點布局在農業領域。綜上，自2011年以來，支撐我國合成生物學發展的重點項目主要來自科學技術部，其對于植物合成生物學資助的規模不斷增大，發展任務是“重要農作物基因組編輯技術、定向設計分子育種等農業重大基礎研究與前沿技術取得突破”。與作物分子育種、作物品質改良、作物抗逆等與關乎糧食安全重點課題相關。

3.1.2 全球其他主要國家的研究布局 本研究也分析了美國、英國、澳大利亞等為代表的發達國家在合成生物學領域的發展布局，并且這些國家均是從國家層面制定發展戰略。美國是合成生物學研究的領先國家，自2008年開始布局合成生物學的相關研究，包括美國能源部（Department of Energy，DOE）、國家科學基金會（National Science Foundation,NSF）、國立衛生研究院（National Institutes of Health，NIH）、農業部（United States Department of Agriculture，USDA）、國防部（Department Of Defense，DOD）等都陸續支持了合成生物學的基礎研究、技術研發和相關機構的建立，使得合成生物學關鍵性技術快速發展。2008—2014年，USDA為合成生物學撥款超過500萬美元[42]。2016年，USDA下屬的國立糧食和農業研究所先后啟動了“植物天然化合物的合成生物學”“利用生物技術和合成生物開發耐旱的生物能源作物”等項目。2021年6月，美國國會參議院通過了《2021美國創新與競爭法案》。在該法案中，合成生物學名列幾大關鍵技術重點領域之一。

英國是較早關注合成生物學的歐洲國家且對合成生物學的資助規模較大。自2007年起，英國生物技術和生物科學研究理事會（Biotechnology and Biological Sciences Research Council,BBSRC）、英國工程和自然科學研究理事會（Engineering and Physical Sciences Research Council，EPSRC）、技術戰略委員會（Technology Strategy Board，TSB）等持續資助合成生物項目，并開展相關戰略制定與政策研究。2011年，英國政府委托制定了國家合成生物學路線圖，這是首個國家級合成生物學路線圖[43]。2009—2015年，英國政府在合成生物學領域的總投資已經達3億英鎊。2016年2月，英國合成生物學領導理事會（Synthetic Biology Leading Council，SBLC）發布了“英國2016年合成生物學戰略計劃”，目標是2030年實現英國合成生物學100億歐元的市場，并在未來開拓更廣闊的全球市場，獲取更大的價值[44-45]。

澳大利亞對于合成生物學的關注相對落后于英、美等國，但在戰略布局上逐漸實現了趕超。2015年澳大利亞政府研究機構澳大利亞聯邦科學與工業研究組織（Commonwealth Scientific and Industrial Research Organisation，CSIRO），建立了合成生物學未來科學平臺（SynBio FSP），CSIRO自2016年到2022年直接向SynBioFSP投資了2 770萬美元，其中有410萬美元的花費用在了建立高通量設施。2021年，CSIRO發布了《國家合成生物學路線圖》，指出自2016年以來，澳大利亞在合成生物學領域公共投資總額超過8 000萬美元，涉及該領域的研究機構和創新企業規模不斷加大[46]。

綜上，從合成生物學的布局來看，中國更注重生物制造，英國傾向于建立中心以發展集群技術，美國擁有最大的研究和商業化力量，其在基礎研究和產品方面都在各個方面進行擴張[44]。歐美其他國家，如德國、法國、加拿大等對于合成生物學還持相對保守的態度，甚至存在爭議。亞洲國家，如日本、新加坡、印度等處于起步階段或是已上升為國家發展戰略[47]。在合成生物學的領域布局上，以上各國都陸續將“食品與農業領域”作為重點項目之一，其中對于農作物營養品質的改良、提高作物抗逆性是主要目標。

3.2 建議加強國家頂層設計，加大植物合成生物領域的資助

對比國內外對于合成生物學戰略布局，以美國和英國為代表的發達國家要早于中國，并且是多個國家戰略及科研機構進行大規模、持續性的項目資助（項目周期達5～10年），科技研發與應用的領域包括能源、醫藥、農業等與國家安全相關的重要領域。我國開始大規模的資助主要來自科學技術部，之后國家自然科學基金委、農業農村部等提出其他專項，支持合成生物學在農業等領域中的研發與應用，但資助的規模不及發達國家。并且，相較于發達國家多個戰略部門協同開展大規模資助，我國對于合成生物學研究資助主要來自科學技術部，且對于植物合成生物學的研究資助啟動相對較晚。近些年，國家自然科學基金委員會、農業農村部等也相繼出臺了資助項目推動植物合成生物學的研發。2019年，農業農村部組織“轉基因生物新品種培育重大專項課題調增研究任務申報（2019—2020）”提出，調增實施的重大課題要聚焦優勢資源，突破基因組編輯、智能設計、多基因定向轉移等關鍵核心技術，達到搶占轉基因生物產業發展的制高點，強調了合成生物學是農業持續增長的關鍵和未來農業發展的方向。此外，一定規模科研機構的建立、合成生物學技術的轉化和應用、相關法律政策的保障均是推動合成生物學持續性研發和廣泛應用的大重要措施。2022年1月，農業農村部制定公布了《農業用基因編輯植物安全評價指南（試行）》，進一步規范農業基因編輯植物的安全評價管理，對于我國生物育種技術研發與產業推動具有里程碑意義[48]。