納米材料在抗菌藥物載體方面的研究進展

李勃，莊冬生綜述，魯鑫審校

（1.天津市第一中心醫院中西醫結合科，天津 300192；2.解放軍疾病預防中心，北京 100071；3.解放軍總醫院第五醫學中心普通外科，北京 100071）

在過去的幾十年里，抗生素治療細菌感染取得了巨大的成功。一般情況下，抗生素依托全身體液系統彌漫擴散，以清除體內的致病菌。另外，它們也被靶向運送至感染部位例如肺部、肝臟或者腦脊液等，在感染部位達到有效藥物作用濃度。最近，感染部位靶向抗菌治療越來越受到重視，主要是由于其最大限度地減少藥物全身暴露和產生潛在細菌耐藥性。

近年來，納米技術的進步，特別是納米藥物載體的發展，在醫學和衛生保健領域得到了越來越廣泛的應用。納米藥物載體能夠增強藥物的溶解度，調節藥物釋放特性，將藥物分子遞送到靶標，同時傳遞多種藥物。由于這些獨特的優勢，納米藥物載體能夠提高藥物的藥代動力學和藥物有效載荷，提高抗生素的生物利用度和治療效果，有助于藥物分子避免生物降解，并減少不良反應。納米藥物載體已經被批準用于臨床，包括治療感染、腫瘤等。與此同時，負載抗生素納米藥物載體的研究越來越多，許多載體已處于臨床試驗階段。

近年來，利于感染部位靶向治療的納米藥物載體被廣泛的研究。納米藥物載體的主要優點是體積小、比表面積大、可功能化修飾、對疏水性和親水性藥物分子的適應性、在生理溶液中的高穩定性以及治療部位的靶向性。納米藥物載體可對抗菌藥物靶向遞送并維持抗菌藥物的濃度，通過吞噬細胞胞吞，將抗菌物質帶入真核細胞，從而殺滅細胞內的病原體，以上特點使其成為有前途的抗菌藥物載體。據報道納米藥物載體包括金屬納米藥物載體（如銀和金）、聚合物納米藥物載體和脂質體等，本文綜述幾種常用的納米藥物載體及其在抗感染治療中的應用[1-2]。

1 金屬納米藥物載體

金屬納米顆粒，如納米銀（AgNP）和納米金（AuNP），不僅表現出潛在的固有抗菌性能[1]，而且還具有作為抗菌藥物載體的潛力。研究通過納米銀和納米金球形粒子負載氨芐西林，觀察能否增強殺滅耐藥細菌的功效，最終對AuNP-和AgNP-氨芐西林耦聯物進行了大腸桿菌、霍亂弧菌、耐多藥細菌和耐甲氧西林金黃色葡萄球菌分離物進行檢測分析。結果表明納米金/銀顆粒與氨芐西林結合均為強效廣譜殺菌劑[1，3]。金納米粒只有在負載抗生素時才具有抗菌作用。此外，銀納米粒對革蘭陽性和革蘭陰性細菌均表現出固有的抗菌活性。功能化修飾增加了AgNP的抗菌能力，其在4μg/L濃度下迅速殺死耐氨芐青霉素大腸桿菌和銅綠假單胞菌。

在最近的一項研究中，Hassan等[4]報道了萬古霉素與帶有磁性納米藥物載體結合顯著增加了對萬古霉素耐藥細菌的抗菌活性，包括金黃色葡萄球菌和糞腸球菌。此外，載體表面較高的藥物密度增強了對細菌的親和性，可在2 h內迅速滲透細菌細胞壁，而游離萬古霉素則無此效果。Yang等[5]成功地研發了負載慶大霉素的介孔硅納米藥物載體，該納米藥物載體表面涂有脂質雙層膜，包裹著固定的細菌靶向肽，靶向感染部位進而清除胞內的金黃色葡萄球菌。在耦聯物中，脂質物質在介孔二氧化硅納米顆粒到達受感染的哺乳動物細胞之前，充當了阻止慶大霉素釋放即封堵劑的作用，到達感染部位后脂質物質被感染部位的細菌毒素降解，釋放出能迅速殺死細菌的抗生素。結果表明，負載慶大霉素的介孔硅納米藥物載體在體外細胞和小鼠體內模型中均有效地清除了金黃色葡萄球菌。這種納米藥物載體的優點有生物相容性好、孔道可控、穩定性高，可以將細胞內細菌殺死[5]。

2 聚合物納米藥物載體

近年來，聚合物納米藥物載體已成為對抗病原微生物耐藥性的潛在的新型抗菌劑[6-7]。事實上，這種納米藥物載體不僅具有固有的抗感染特性，而且還能作為抗菌藥物的載體。聚合物納米粒子（NPs）表現出獨特的特性如[1，8]：結構穩定，能夠均一化合成;通過改變聚合物、表面活性劑和溶劑的長度，可以很容易地調整粒子特性（如尺寸、zeta電位和藥物釋放特性）。其表面含有能被抗菌素或病原體靶向配體化學修飾的功能團。Zhang等[8]成功開發了一個聚（環氧乙烷）聚合體PEO-PCL負載的NP系統，成為細胞內抗人免疫缺陷病毒（HIV）蛋白酶抑制劑載體。有研究檢測了NP在THP-1人單核/巨噬細胞（Mo/Mac）細胞系體外細胞的攝取和分布，結果表明，包覆在PEO-PCL NPs中的細胞內藥物濃度明顯高于水溶液中相同抗菌藥物的濃度[9]。證明PEO-PCL NPs是Mo/Mac細胞中抗菌藥物胞內傳遞的通用載體。

在另一項研究中，研究者使用天然聚合物藻酸鹽NP，把其作為一線抗結核藥物（ATDs）的傳遞系統，包括利福平、異煙肼、吡嗪酰胺和乙胺丁醇[1]。結果表明，海藻酸鈉具有較高的藥物負載率。在結核分枝桿菌H37Rv感染小鼠體內進行的藥代動力學研究表明，與游離的ATDs相比，海藻酸鈉單次口服給藥可增強包膜藥物的相對生物利用度。經過15 d的治療，藥物包裹的海藻酸鈉能完全清除感染小鼠肺、肝、脾中的細菌[10]。

3 脂質體

脂質體自1965年首次被描述為潛在的藥物載體以來，已成為治療癌癥和感染等多種疾病的有效藥物載體[11]。它是一個或幾個同心脂質雙層的球形囊泡。脂質體作為抗生素載體已被越來越多地研究用于攻克耐藥菌。有研究將多黏菌素B加載脂質體，脂質體由1，2-二棕櫚酰甘油酯-3-磷膽堿和膽固醇（2∶1）組成。此脂質體多黏菌素B在大鼠肺部感染模型中與P.aeruginosa進行了比較，發現與游離藥物相比，脂質體多黏菌素B顯著降低了肺部細菌計數[12]。此外，脂質體多黏菌素B延長了藥物在肺中的滯留，從而增強了藥物的抗菌活性[13]。在另一項研究中，Alshamsan等[14]將青霉素G封裝在陽離子脂質體中，脂質體由二棕櫚酰磷脂酰膽堿（DPPC）、膽固醇和二甲基銨乙烷氨基甲酰膽固醇組成，目的是靶向金黃色葡萄球菌的生物膜。在低藥物濃度和短時間暴露的情況下，該脂質體系統顯著增強了抗生素抑制金黃色葡萄球菌生物膜的生長。

4 碳基納米藥物載體

碳基納米結構如碳納米管、富勒烯和石墨烯，由于其獨特的物理化學性質，顯示出強大的抗菌作用。它們對細菌產生活性氧和自由基造成物理/機械損傷，從而產生抑菌和殺菌作用[15]。碳納米管和氧化石墨烯NPs由于具有侵入細菌包膜的能力被認為是潛在的抗菌藥物載體。一項研究中，將抗生素頭孢氨芐連接在多壁碳納米管上，獲得的耦聯物對革蘭陰性菌（P.aeruginosa和E.coli）和革蘭陽性菌（S.aureus和枯草芽孢桿菌）的抗菌和抗黏附活性高于單獨使用多壁碳納米管[16]。有研究合成了兩性霉素B和多壁碳納米管/單壁碳納米管之間的兩個耦聯物[17]。預期的結果是限制其水溶性差而產生的不良影響，改善治療指標，提高對耐藥菌株的殺滅效果。在另一項研究中，Jiang等[18]將四環素摻入聚乙烯亞胺修飾的氧化石墨烯（pGO）中，形成了pGO-四環素納米結構。負載四環素的pGO對金黃色葡萄球菌和大腸桿菌的抗菌活性進行了評價，并與單獨pGO和四環素的抗菌活性進行了比較。pGO未見抗菌活性，而pGO-四環素納米藥物載體對兩種菌株的最低抑菌濃度（MIC）值比四環素低4倍。進一步的研究表明，pGO與四環素具有協同作用。pGO納米薄片可以誘捕和破壞細菌，釋放后四環素可以作用于菌體核糖體靶標。

5 展望

細菌耐藥已經成為全球公共衛生難題，盡管在過去的幾十年里已經做了很多努力，但研究人員仍然沒有找到規避細菌耐藥性的理想ATBs。近年來，納米藥物載體負載ATBs可以通過特定的識別途徑，準確到達感染部位，增強藥物的抗菌活性。這些納米藥物載體負載ATBs不僅具有對抗目標病原體的抗菌活性，也可以限制細菌耐藥性的產生和減少藥物的不良反應。納米藥物載體有望成為靶向遞送藥物到達感染部位，增強抗菌活性，解決細菌耐藥的可行方案，在放大傳統抗生素的藥效的同時提高對耐藥菌的有效清除。例如PLGA納米可以提高ATDs（利福平、吡嗪酰胺、異煙肼）在肺和感染肺泡巨噬細胞中的生物利用度[7]。但納米載藥系統在應用推廣方面還面臨著生產成本高、系統自身缺陷、安全性等諸多問題需要攻克[19]。