升清降濁法拮抗糖尿病腎病腎小球硬化的理論探討

黃予心，王亮亮，李寶華，李鑫，洪欽國，陳剛毅

（1.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院研究生，廣東廣州 510405；2.廣州中醫藥大學第一臨床醫學院，廣東廣州 510405；3.廣州中醫藥大學第一附屬醫院，廣東廣州 510405）

糖尿病腎病（diabetic nephropathy，DN）是糖尿病全身性微血管并發癥之一，近年來其發病率逐漸上升，已成為日益嚴重的公共衛生問題[1]。腎小球硬化是DN進展至終末期腎病的關鍵環節[2]，可導致基底膜結構的改變及蛋白尿排泄的增加，其病情持續進展，難以逆轉。腎小球硬化還可導致毛細血管阻塞或消失，最終引起腎功能下降。現代醫學多采用強化控制血糖及改善代謝措施、使用血管緊張素抑制劑等治療，但未能有效遏制DN的進展[3-4]。中藥治療DN可取得一定療效[5]。本研究團隊在全國名老中醫洪欽國教授的帶領下，研究DN腎小球硬化的中醫防治策略，認為“清濁相干，濁毒內結”是DN的腎小球硬化發病的重要病機，“升清降濁”法為治療DN腎小球硬化的大法，現闡析如下。

1 “清濁相干，濁毒內結”是DN腎小球硬化的重要病機

中醫學認為，DN由“脾癉”“消渴”傳變而來。中滿內熱是“脾癉”“消渴”的核心病機。《素問·奇病論》曰：“此五氣之溢也，名曰脾癉……此肥美之所發也……肥者令人內熱，甘者令人中滿，故其氣上溢，轉為消渴”。《靈樞·五變》曰：“五臟皆柔弱者，善病消癉”；“怒則氣上逆，胸中蓄積，血氣逆留，髖皮充肌，血脈不行，轉而為熱，熱則消肌膚，故為消癉”。消渴日久，發生傳變，影響腎臟，出現小便白濁、水腫等表現，其病因多與腎氣虧虛有關。《圣濟總錄》曰：“消渴飲水過多，久則滲漏脂膏，脫耗精液，下流胞中，與水液混濁，隨小便利下膏凝”；“消渴病久，腎氣受傷……氣化失常，開闔不利，水液聚于體內而為水腫”。

現代中醫認為DN的病性為本虛標實。本虛表現為脾、腎、肝的臟腑失和[6]。標實除了包含傳統的痰濕、瘀血，還包括“微型癥瘕”“毒損腎絡”等新的認識。呂仁和教授認為消渴日久不愈，或治不得法，耗氣傷陰，痰、郁、熱、瘀互相膠結，積聚于腎之絡脈，形成“微型癥瘕”[7]。南征教授認為素體腎虛，痰、濕、瘀、郁、熱、毒等各種病邪不能及時化解，一方面可直接損傷經脈，另一方面病久則傳化，循經入絡，波及腎臟，損傷腎絡，同時又聚集為患，致痰、瘀、毒等內生，形成惡性循環的病理狀態，促使DN的發生和進展[8]。本研究團隊在全國名老中醫洪欽國教授的帶領下，探索DN的中醫防治策略，認為“清濁相干，濁毒內結”是DN進展及腎小球硬化發病的重要病機。

中醫學中，脾胃與小腸的關系密切。《素問·靈蘭秘典論》認為：“脾胃者，倉廩之官，五味出焉。……小腸者，受盛之官，化物出焉”。水與谷物自口而入，在胃受納、腐熟，初步分解，其后到達小腸，進行分清泌濁。《靈樞·陰陽清濁》曰：“諸陰皆清，足太陰獨受其濁”。經過小腸分泌的“清”，也就是水谷精微中清輕的部分，轉輸至脾。水谷精微經過脾的轉輸，運輸至五臟六腑，化生氣血，充養四肢百骸。清代熊易的《中風論·論治法》曰：“小腸為受盛之地，變腐水谷，而后脾始挹其精微，以生氣血”。脾所化生的氣血，一部分濡養小腸，維持其正常的生理功能。由此可見，只有小腸分清泌濁功能正常，脾才能進一步發揮運化的功能；同時，脾的運化功能正常，才能濡養小腸，發揮其“分清泌濁”的生理功能。“脾癉”“消渴”常見中滿內熱的病理變化，中滿內熱可致小腸“分清泌濁”及“脾主運化”功能失司。

對于小腸“分清泌濁”中“濁”的部分，需從正常途徑排出體外。若“濁”不能及時排出體外，則形成病理性“濁邪”。目前認為，廣義的“濁邪”大致可分為水谷精微代謝失常所形成的病理產物及津液代謝失常所形成的痰飲水濕等病理產物[9]。若小腸所化生之精微物質不能及時轉輸，留滯于腸，與新入的水谷相混雜，則小腸清濁不分，形成新的致病因素。《靈樞·陰陽清濁》曰：“清濁相干，命曰亂氣”。小腸的“分泌清濁”離不開脾的運化功能[10]，故在病理情況下，小腸“分清泌濁”功能失調與“脾主運化”功能失常互助為虐，惡性循環，是“清濁相干”的源頭。

“濁邪”不能通過正常途徑排出體外，一部分隨血的化生進入血脈，另一部分與內熱搏結轉化為膏，積聚于臟腑[11]，導致肝、腎等臟腑的損害。而“濁邪”常影響氣血運行，引起痰瘀濁毒內結。“濁者其氣澀”（《靈樞·陰陽清濁》），氣澀則致水液不化，聚而成濕，停而為痰；水停則血瘀，痰濁瘀血積久，則聚而為毒。《金匱要略心典》曰：“毒，邪氣蘊結不解之謂”。所以濁邪常兼夾血瘀痰凝毒濁。濁毒積聚于腎之絡脈，形成“微型癥瘕”，這是腎小球硬化發生和發展的關鍵病機。

綜上所述，DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎，其關鍵病機為“清濁不分，濁毒內結”，這也是DN臟腑功能失調發展至微型癥瘕形成的病理機制。

2 “升清降濁”法治療DN腎小球硬化的組方思路

根據以上病機分析，本研究團隊在全國名老中醫洪欽國教授的指導下，治療DN腎小球硬化以升清降濁為法，擬定“升清降濁方”為主方，藥物組成主要包括黃芪、法半夏、陳皮、土茯苓、積雪草、大黃、槐花、蠶砂、薏苡仁、川芎、丹參、益母草、當歸等。

如前所述，“受氣者清”，“清者注陰”（《靈樞·陰陽清濁》）。在水谷代謝中，脾氣最為重要，可接收小腸分泌的“清”，并進一步運化。治療DN腎小球硬化的主方“升清降濁方”中，以黃芪為君。黃芪味甘性溫，歸脾、肺經，善于補脾肺氣虛與升舉陽氣，是治療本病的主要藥物。《珍珠囊》認為黃芪甘溫純陽，其用有五：“補諸虛不足，一也；益元氣，二也；壯脾胃，三也；去肌熱，四也；排膿止痛，活血生血，內托陰瘡，為瘡家圣藥，五也”。DN患者清濁相干，久病纏綿，常表現為痰、濕、血、毒濁之證。方中以法半夏、陳皮溫化痰濕，以土茯苓、積雪草降濁解毒，大黃瀉下攻積，解毒祛瘀，共為臣藥。其中法半夏，歸脾、胃、肺經，具有溫燥之性，與陳皮配伍，能燥濕化痰，從而降痰濁。清代葉天士在《本草經解》提出，陳皮“氣溫，味苦辛，無毒。主胸中瘕熱逆氣，利水谷，久服去臭，下氣通神。”而土茯苓甘、淡、平，功專解毒。《本草正義》云土茯苓“利濕去熱，能入絡，搜剔濕熱之蘊毒。其解水銀、輕粉毒者，彼以升提收毒上行，而此以滲利下導為務，故專治楊梅毒瘡，深入百絡，關節疼痛，甚至腐爛，又毒火上行，咽喉痛潰，一切惡癥”。積雪草，性味苦寒，可清熱利濕，消腫解毒。大黃，性味苦寒，歸脾、胃、大腸經，《神農本草經》云大黃“主下淤血，血閉，寒熱，破癥瘕積聚，留飲，宿食，蕩滌腸胃，推陳致新，通利水道，調中化食，安和五臟”。土茯苓、積雪草、大黃三者相輔相成，可降毒濁。此外，槐花、蠶砂、薏苡仁健脾利濕，可降濕濁。川芎、丹參、益母草、當歸養血活血化瘀，可降血濁，共為佐藥。《本草經解》認為丹參“氣微寒，味苦，無毒。主心腹邪氣，腸鳴幽幽如走水，寒熱積聚，破癥除瘕，止煩滿益氣。”縱觀全方，黃芪氣味俱升，屬陽，大黃、槐花、丹參等氣味俱降，屬陰，可陰陽同調，共助小腸分清泌濁。

“升清降濁方”通過升舉脾氣，以及重建小腸的“分清泌濁”功能，體現“升清”的治療特色；通過祛痰濁、利濕濁、降毒濁、化血濁，體現“降濁”的治療特色，是中醫治療原則“升降法”在具體實踐中的體現。《本草經疏·十劑補遺》云：“升降者，治法之大機也”。

3 “升清降濁”法的臨床應用及實驗研究

本研究團隊基于升清降濁法，采用“升清降濁方”的組方中藥制備院內制劑“升清降濁膠囊”，該膠囊具有益氣升清、通腑降濁的功效，應用于臨床可改善DN、慢性腎衰竭、慢性腎臟病3～5期非透析患者的臨床癥狀及腎功能指標。

本研究團隊的王超等[12]開展“升清降濁膠囊”治療慢性腎臟病3～5期非透析患者的臨床研究。結果表明，在西醫常規治療基礎上加用升清降濁膠囊治療慢性腎臟疾病3～5期非透析患者12周，治療后患者的疲倦乏力、腰膝痠軟、肢體困重、食少納呆等癥狀有所改善，血清肌酐（SCr）、腎小球濾過率（eGFR）、血紅蛋白（Hb）等較治療前顯著改善（P＜0.05）；安全性指標血清鉀濃度與治療前比較差異無統計學意義（P＞0.05）。此后，本團隊開展“升清降濁膠囊”治療糖尿病腎病Ⅲ～Ⅳ期患者的臨床研究：對照組予以針對糖尿病腎病的西醫治療，治療組在對照組西醫治療基礎上口服升清降濁膠囊12周。結果顯示，治療組總有效率（83.6%）優于對照組（67.9%）（P＜0.05）；治療組和對照組治療后中醫證候積分均降低，且治療組降低中醫證候積分的作用優于對照組（P＜0.05）；治療組和對照組治療后的尿素氮（BUN）、SCr水平均較治療前下降，eGFR均較治療前升高，且治療后治療組降低BUN、SCr水平及升高eGFR的作用優于對照組（P＜0.05）[13]。以上臨床研究提示，體現“升清降濁”法的“升清降濁膠囊”能有效改善慢性腎臟病及DN患者的癥狀，減少DN患者的尿蛋白，延緩血肌酐的上升，升清降濁是治療DN較有前景的方法。

實驗研究表明，升清降濁膠囊能明顯降低5/6腎切除大鼠的蛋白尿、血肌酐，其機制與下調腎臟轉化生長因子β1（TGF-β1）、纖維連接蛋白（FN）、層黏蛋白（LN）的表達，從而延緩腎小球硬化和間質纖維化有關[14]；升清降濁膠囊還可通過抑制TGF-β1/Smads通路減輕梗阻性腎病大鼠腎間質纖維化[15]，但其拮抗DN腎小球硬化的作用機制仍有待進一步研究。

綜上，目前對于DN腎小球硬化仍缺乏有效的治療手段。本研究團隊在全國名老中醫洪欽國教授的指導下，提出DN腎小球硬化的病位在小腸、脾、腎，“清濁相干，濁毒內結”是其重要病機，也是DN臟腑功能失調發展至微型癥瘕形成的病理機制；“升清降濁”法在傳統DN中醫治則治法的基礎上整體前移，體現出中醫治療的“治未病”中“既病防變”的特點。“升清降濁”法治療DN腎小球硬化在臨床上具有良好療效，可為防治腎小球硬化提供新的思路，其機制值得深入探討。