輕度血管性認知障礙腦網絡功能連接改變及其與認知功能的相關性

張穎穎，康英杰，石玉萍，朱旭瑩，徐曙天，魏翔宇，徐春陽，詹松華，譚文莉*

(1.上海中醫藥大學附屬曙光醫院放射科，2.神經內科，4.針刺與麻醉研究所，上海 201203；3.中醫智能康復教育部工程研究中心，上海 201203)

輕度血管性認知障礙(mild vascular cognitive impairment, mVCI)是介于正常老化與癡呆之間的過渡性病理階段，主要表現為認知功能階段性下降,腦小血管病(cerebral small vessel disease, CSVD)是其主要誘發因素之一[1]。mVCI起病隱匿，臨床癥狀異質性較大，早期診療困難。靜息態功能MRI(resting-state functional MRI, rs-fMRI)用于篩查腦退行性疾病具有良好應用價值，通過分析腦網絡水平功能連接(functional connectivity, FC)，可全面反映解剖學上相互獨立腦區在功能活動上的聯系及其協同作用[2-3]。本研究以種子點到種子點(ROI-to-ROI)FC分析方法觀察mVCI患者全腦FC改變及其與認知功能的關系。

1 資料與方法

1.1 一般資料 收集2020年12月—2021年12月上海中醫藥大學附屬曙光醫院77例mVCI患者(mVCI組)，男33例、女34例，年齡60～80歲、平均(70.6±7.2)歲；均為右利手，具有小學及以上文化程度；主訴認知下降，符合《2019年中國血管性認知障礙診治指南》中mVCI診斷標準；頭部MRI可見CSVD相關表現，符合國際血管性行為與認知障礙協會2014版影像學診斷標準[4]； 蒙特利爾認知評估(Montreal cognitive assessment, MoCA)量表評分18～26分，改良Hachinski缺血量表(Hachinski ischemic scale, HIS)總分≥7；臨床癡呆評定量表(clinical dementia rating, CDR)評分為0.5分，即輕度認知受損；工具性日常生活活動能力(instrument activities of daily living, IADL)量表評分為14分，未失能。排除標準：①未能完成神經心理學測試；②漢密爾頓抑郁量表(Hamilton depression scale, HAMD)評分>17分；③入組前3個月內新發腦卒中；④影像學存在大血管疾病表現，如皮質和/或皮質-皮質下非腔隙性區域性梗死和分水嶺梗死或出血；⑤其他原因所致腦白質病變，如正常壓力腦積水、多發性硬化、放射治療所致腦部疾病及代謝性疾病等；⑥腦腫瘤或腦部手術史，神經或精神疾病史、藥物濫用史或嚴重內臟受累史；⑦MR檢查禁忌證。同期招募78名與mVCI組年齡、性別及受教育年限相匹配的老年志愿者為對照組，年齡60～80歲，平均(69.9±6.2)歲，均為右利手，小學及以上文化程度，認知功能正常(MoCA評分≥26分)，無癡呆(CDR評分為0分)，未失能(IADL評分為14分)，無MR檢查禁忌證。本研究經院倫理委員會批準(2022-1093-30-01)，受檢者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 儀器與方法 采用聯影uMR 780 3.0T MR儀及12通道頭部柔性線圈采集頭部MRI。囑受檢者仰臥，佩戴降噪耳塞，安靜、閉眼并保持清醒狀態，以海綿墊固定其頭部；參數：3D-T1WI，TR 7.2 ms，TE 3.1 ms，FA 10°，FOV 256 mm×256 mm，層厚1 mm，層數192；血氧水平依賴(blood oxygenation level dependent, BOLD)-fMRI，TR 2 000 ms，TE 30 ms，FA 90°，FOV 224 mm×224 mm，矩陣64×64，層數33，體素3.5 mm×3.5 mm×3.5 mm，掃描時間8 min，共采集240個時間點。

1.3 數據分析 采用Matlab R2018b平臺CONN工具包對圖像進行預處理：去除前10個時間點數據，行時間層校正、頭動校正(剔除角度>2°、位移>2 mm數據)及空間標準化，以半高全寬為6 mm高斯核行空間平滑、去線性趨勢和回歸噪聲及協變量，并以帶通濾波(帶寬0.01～0.08 Hz)。

采用一般線性模型“ROI-to-ROI”方法，基于CONN工具箱默認腦圖譜提供的132個腦ROI(哈佛-牛津圖譜112個皮質和皮質下區域與解剖自動標記法圖譜20個小腦區域組合)[5]構建全腦rs-FC矩陣，提取每個ROI的平均BOLD時間序列，以Pearson相關分析觀察每對ROI間的FC強度。采用兩樣本t檢驗比較組間腦FC差異，以非參數統計無閾值聚類增強(threshold free cluster enhancement, TFCE)方法對數據進行置換測試，并基于錯誤發現率(false discovery rate, FDR)行多重比較校正，P<0.05為差異有統計學意義。

1.4 統計學分析 采用SPSS 25.0統計分析軟件。以±s表示符合正態分布的計量資料，以兩獨立樣本t檢驗行組間比較；以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者，行Mann-WhitneyU檢驗。采用χ2檢驗比較計數資料。提取mVCI組與對照組FC存在差異腦區的T值，以性別、年齡及受教育年限為協變量，采用Pearson相關分析觀察T值與MoCA量表評分的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 一般資料 2組受檢者性別、年齡、受教育年限及職業屬性差異均無統計學意義(P均>0.05)，MoCA評分差異有統計學意義(P<0.01)。見表1。

表1 mVCI組與對照組一般資料比較

2.2 全腦FC分析 mVCI患者紋狀體-額頂葉皮質FC廣泛對稱性降低(P均<0.01)，包括左顳橫回及雙側殼核、蒼白球、中央前回、中央后回、輔助運動區、中央蓋、頂蓋及島葉17個ROI組成的54條ROI-to-ROI的FC(圖1)；經FDR校正，其中26對ROI的FC差異均有統計學意義(FDR校正P均<0.05，表2)。

表2 mVCI組與對照組FC存在差異腦區

圖1 基于ROI-to-ROI分析的腦FC指環圖(A)及標準腦模板球棍圖(B)示mVCI組較對照組FC降低腦區 注：色帶中的暖色(紅黃色)代表FC增高，冷色(藍綠色)代表FC降低；Pallidum：蒼白球；Putamen：殼核；PreCG：中央前回；PostCG：中央后回；CO：中央蓋；PO：頂蓋；SMA：輔助運動區；IC：島葉；HG：顳橫回；r：右；l：左

2.3 相關性分析 mVCI組左、右殼核與右頂蓋之間的FC(r=0.31、0.25，P=0.01、0.03)，右輔助運動區與左、右頂蓋之間的FC(r均=0.27，P均=0.02)與MoCA評分呈對稱性正相關；右輔助運動區、左蒼白球與右中央蓋之間的FC均與MoCA評分呈孤立性正相關(r=0.29、0.26，P=0.01、0.03)。見表3及圖2。

圖2 mVCI患者雙側殼核與右頂蓋(A)、右輔助運動區與左、右頂蓋(B)及右輔助運動區、左蒼白球與右中央蓋(C)之間FC與MoCA評分的相關性矩陣圖 (Pallidum：蒼白球；Putamen：殼核；CO：中央蓋；PO：頂蓋；SMA：輔助運動區；r:右；l：左)

表3 mVCI組與對照組存在差異腦區的FC與MoCA評分的相關性

3 討論

本研究采用ROI-to-ROI方法觀察mVCI患者全腦FC的病理性改變，發現其紋狀體與額頂葉感覺運動區之間的FC對稱性降低，且與認知能力相關。

認知功能依賴于大腦雙側皮層結構的協同整合[6]。出現認知障礙時，CSVD患者雙側額頂顳葉皮質對稱性廣泛受累[7]。急性期腦卒中患側大腦半球皮質脊髓束連接性降低，恢復期雙側大腦半球間皮質網絡發生代償重組[8]。本研究發現，mVCI患者腦FC對稱性降低致大腦半球間交互作用整合不足而處于失代償狀態，可能是其早期出現認知障礙的病理基礎。

紋狀體包括新紋狀體(尾狀核和殼核)和舊紋狀體(蒼白球)，是皮層-紋狀體-丘腦回路的重要中繼核，主要參與認知功能及調控精細運動。頂蓋與體感功能關系密切，中央蓋隸屬大腦皮層運動區，額頂葉皮質參與認知及運動調控[9]。小動脈硬化、血管內皮功能受損可致皮質與皮質下區域聯系障礙而出現認知障礙。ZHU等[10]發現皮層下腔隙性腦梗死患者皮質-紋狀體結構及功能連接與認知表現相關。本組mVCI患者左、右殼核與右頂蓋、左蒼白球與右中央蓋之間FC降低，且其FC均與MoCA評分呈正相關，提示評估紋狀體與頂蓋及中央蓋FC有助于監測mVCI早期認知功能下降。

既往認為VCI為“認知性”疾病，而感覺運動網絡通常相對穩定。但WU等[11]基于獨立成分分析發現腦白質疏松患者感覺運動所屬腦區存在FC異常；閆少珍等[12]的局部一致性分析結果顯示遺忘型輕度認知障礙患者記憶及感覺運動腦區長-短程FC異常。本組mVCI患者右輔助運動區-左右頂蓋、右中央蓋FC減低與認知下降相關，出現腦功能異常早于軀體運動功能障礙，提示神經退行性疾病易影響感覺和運動相關腦區的FC，增加罹患癡呆風險。

65歲以上老年人可有不同程度聽力下降，長期缺乏外周聽覺系統的感覺輸入可觸發更高階認知功能降低而加速腦老化[13]。顳橫回是聽覺系統的重要組成部分，聽覺神經入腦呈不完全交叉可造成FC偏側性降低，而左側為語言優勢半球，對神經退化更敏感[14]。本組mVCI患者左顳橫回與右頂蓋及右中央蓋之間FC降低，提示存在腦網絡信息加工能力減弱及聽覺能力退化，并可加劇其認知功能減退。

本研究的主要局限性：①為橫斷面研究，樣本量較少，且未進行隨訪；②mVCI患者存在個體差異，且年齡均>60歲，可能存在基礎疾病；③mVCI組與對照組存在差異腦區的FC與MoCA評分的相關性系數不高，可能與樣本量較少或采用一般線性模型進行數據分析有關，有待后續深入分析。

綜上，mVCI患者紋狀體-額頂葉感覺運動皮質FC廣泛、對稱性下降，且其FC改變與認知功能呈正相關。fMRI可為更好地分析mVCI患者認知功能改變提供客觀影像學依據。