神經母細胞瘤:新輔助化療療效與影像學危險因子的相關性

王浩入，陳 欣，秦津潔，張 黎，丁 浩，何 玲

(重慶醫科大學附屬兒童醫院放射科 國家兒童健康與疾病臨床醫學研究中心 兒童發育疾病研究教育部重點實驗室 兒科學重慶市重點實驗室，重慶 400014)

神經母細胞瘤是兒童常見體部惡性實體腫瘤[1]，中高危神經母細胞瘤的形態多不規則，且生長模式較復雜。目前臨床多根據病灶最長徑評價新輔助化學治療(簡稱化療)對于神經母細胞瘤的療效[2]，但存在一定不足；納入多維度評價指標有助于建立神經母細胞瘤化療療效綜合評價體系[3-4]。國際神經母細胞瘤危險度分期系統(international neuroblastoma risk group staging system， INRGSS)將影像學危險因子(image-defined risk factors， IDRF)納入神經母細胞瘤臨床分期指標[5]；化療可使腹膜后神經母細胞瘤IDRF得到改善[6]。本研究觀察化療用于神經母細胞瘤效果與病灶IDRF變化的相關性。

1 資料與方法

1.1 一般資料 回顧性收集2013年1月—2022年5月重慶醫科大學附屬兒童醫院84例神經母細胞瘤患兒，男51例、女33例；年齡2～144個月、中位年齡40.5個月；病灶均為單發，56例位于腹部，20例同時累及腹、盆腔，4例位于縱隔，3例同時累及縱隔及腹部、1例累及頸部及縱隔；INRGSS分期[5]為L2期18例、M期66例；依據美國兒童腫瘤協作組神經母細胞瘤危險度分層系統[7]，高危65例、中危19例；患兒共接受2～11次化療，中位數4(4，5)次。納入標準：①于規范化療后接受腫瘤根治術，并經術后病理確診；②至少于初診時及腫瘤根治術前接受增強CT檢查；③初診增強CT顯示病灶存在IDRF。按照初診年齡將患兒分組<18個月組(n=22)和≥18個月組(n=62)[8]。

1.2 儀器與方法 對不能配合者予10%水合氯醛0.5 ml/kg體質量鎮靜。采用GE Lightspeed 64排或Philips Brilliance 256層螺旋CT機，根據腫瘤部位確定掃描范圍，管電壓80～100 kV，管電流150～200 mAs，掃描層厚5.0 mm，螺距1.1，準直0.6 mm，重建層厚1.25 mm。完成平掃后經肘靜脈以流率0.5～3.5 ml/s注入碘克沙醇對比劑(320 mgI/L)1.5～2.0 ml/kg體質量，分別于其后20～28 s及55～66 s行動脈期和靜脈期掃描。

1.3 分析圖像 由具有2年及10年工作經驗的影像科醫師各1名共同分析圖像，意見不一致經討論決定。觀察原發灶體積及IDRF[9]，原發灶體積=最大橫截面左右徑×最大橫截面前后徑×最大冠狀面上下徑×0.52[10]；計算化療后原發灶體積縮小率，即(初診原發灶體積-術前原發灶體積)/初診原發灶體積×100%，并參考國際神經母細胞瘤療效判定標準[11]以之評估療效，分為非常好的部分緩解(very good partial response, VGPR)和非VGPR，以原發灶體積縮小率90.00%～99.00%為VGPR，其余為非VGPR。

1.4 統計學分析 采用Medcalc 18.2.1統計分析軟件。以頻數(百分數)表示計數資料，采用χ2檢驗或Fisher精確概率法進行比較。以Shapiro-Wilk檢驗對計量資料行正態性檢驗，以中位數(上下四分位數)表示不符合正態分布者，以Mann-WhitneyU檢驗進行2組間比較。采用Spearman秩相關分析觀察原發灶體積縮小率與化療后IDRF丟失數量、殘余數量及總化療次數的相關性。P<0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 化療前后一般資料 84例初診時原發灶體積20.16～1 083.89 cm3、中位體積331.33(154.82，513.46)cm3；可見1～10個IDRF、中位數為5(4，6)個?；熀笤l灶體積降為0.26～511.82 cm3、中位體積33.96(11.75，83.35)cm3；IDRF數量降為0～8個、中位數3(2，4)個。

化療后原發灶體積縮小率17.00%～99.00%，中位數為87.00%(72.00%，95.00%)。84例中，7例原發灶體積縮小率為0～50.00%，44例為50.00%～90.00%，33例達90.00%～99.00%，即化療后VGPR組33例、非VGPR組51例。化療后IDRF丟失0～8個、中位數2(1，3)個，殘余0～8個、中位數為3(2，4)個；無新增IDRF病例。

2.2 VGPR與非VGPR組間IDRF比較 VGPR組男21例、女12例，年齡2～144個月、中位年齡24(12，42)個月；非VGPR組男30例、女21例，年齡6～136個月、中位年齡36(24，48)個月；2組性別差異無統計學意義(χ2=0.195，P=0.695)，年齡差異有統計學意義(Z=-2.355，P=0.019)。

2組化療前、后IDRF變化見表1。VGPR組IDRF丟失量高于非VGPR組(Z=4.018，P<0.001)，殘余量低于非VGPR組(Z=-3.324，P<0.001)，見圖1。VGPR組化療后仍存在血管相關IDRF，見圖2、3。

圖1 VGPR組與非VGPR組間化療后IDRF丟失量(A)及殘余量(B)比較箱式圖

圖2 VGPR組患兒，男，2歲，腹部神經母細胞瘤，4個療程化療后腹部增強CT圖示殘留病灶聚集于腹主動脈、腸系膜上動脈起始部和右側腎蒂血管周圍(箭) 圖3 VGPR組患兒，女，1歲，縱隔神經母細胞瘤，4個療程化療后胸部CT圖示殘留病灶仍包埋主動脈分支血管(箭)

表1 VGPR與非VGPR神經母細胞瘤患者化療前后IDRF[%(例)]

2.3 不同年齡組比較 ≥18個月組中，93.55%(58/62)患兒多為高危，其中87.10%(54/62)臨床分期為M期；<18個月組中，68.18%(15/22)患兒為高危，54.55%(12/22)臨床分期為M期。2組間上述指標差異均有統計學意義(P均<0.05，表2)。

≥18個月組原發灶體積縮小率85.50%(68.75%，93.25%)，初始IDRF數為5(4，6)個、化療后丟失量為1.5(1.0,3.5)個；<18個月組原發灶體積縮小率90.00%(83.75%,90.00%)，初始IDRF數為5(3,6)個、丟失量為2.5(1.0,4.0)個。2組間化療療效(χ2=2.910，P=0.088)、原發灶體積縮小率(Z=-1.731，P=0.083)及IDRF丟失量(Z=-1.687，P=0.092)差異均無顯著統計學意義。見表2。

表2 84例神經母細胞瘤患兒臨床資料及化療療效

2.4 相關性分析 化療后神經母細胞瘤原發灶體積縮小率與IDRF丟失量呈正相關(r=0.549，P<0.001，圖4A)，與化療后IDRF殘余數量呈負相關(r=-0.452，P<0.001，圖4B)，而與總化療次數無明顯相關(r=0.078，P=0.480)。

圖4 化療后神經母細胞瘤原發灶體積縮小率與IDRF丟失量(A)及殘余量(B)的相關性散點圖

3 討論

既往研究[6,12]表明，化療能有效改善神經母細胞瘤IDRF，但改善程度在不同部位病灶間存在差異，且血管相關IDRF較難通過化療加以清除，尤以侵犯和包埋腎蒂血管和腹主動脈為著；化療常使腫瘤向起源部位回縮，化療后神經母細胞瘤常退縮至交感神經鏈走行主要區域，而靠近脊柱和腎上腺區域血管相關IDRF較難獲得改善[13]。

本研究發現，化療后神經母細胞瘤原發灶體積縮小率與IDRF丟失量呈正相關、與IDRF殘余量呈負相關，表明原發灶體積縮小越明顯，則IDRF丟失量越多、殘余量越少，提示IDRF變化與化療效果存在一定相關性；VGPR組IDRF丟失量高于非VGPR組、殘余量低于非VGPR組，部分血管相關IDRF無明顯改善，表明即使原發灶體積縮小率達90%以上，由于神經母細胞瘤存在回縮歸巢模式，多數原發灶仍可包埋血管；但化療使由腫瘤體積大幅縮小、手術視野更為開闊，這對于手術切除神經母細胞瘤具有重要意義。

椎管侵犯相關IDRF指病灶侵入椎管1/3以上區域[9]。椎管侵犯相關IDRF由于化療后病灶鈣化壞死而導致回縮受阻，不易退出椎間孔，因而較難改善。本組化療后侵入椎管病灶多出現鈣化，而仍滯留于椎管內。胡嘉健等[6]報道，化療可使2/3神經母細胞瘤椎管侵犯得到改善；而約1/3患者化療后仍存在椎管侵犯[12]。本研究樣本量較小，僅見4例存在明顯椎管侵犯，有待后續擴大樣本量并結合MRI進一步探討。

本研究發現，年齡≥18個月神經母細胞瘤患兒多為高危，且易出現轉移，提示年齡對于神經母細胞瘤的危險度分層具有重要意義；而≥18個月組與<18個月組化療后腫瘤體積縮小率及IDRF丟失量差異無統計學意義。

本研究的主要不足：①單中心回顧性研究，樣本量少；②僅分析了神經母細胞瘤原發灶體積縮小率與IDRF的相關性，對于化療后IDRF丟失量及殘余量與預后的關系有待繼續觀察；③本組樣本所用化療方案不完全一致，年齡對神經母細胞瘤IDRF改善程度的影響有待進一步觀察。

綜上所述，新輔助化療用于神經母細胞瘤效果與化療后病灶IDRF丟失量及殘余量存在一定相關性。