影像學評估非小細胞肺癌微血管侵犯研究進展

林苗苗，李 凱*，林華山

(1.廣西醫科大學第一附屬醫院放射科，廣西 南寧 530021；2.GE醫療，上海 200120)

肺癌死亡率居惡性腫瘤首位，男性和女性患者5年生存率分別為15%和21%[1]；手術為治療早期肺癌的主要方式，但術后復發率和遠處轉移率較高。病理學上，非小細胞肺癌(non-small cell lung cancer, NSCLC)為肺癌的主要類型，占80%～85%[2]。經手術完全切除的Ⅰ期NSCLC術后復發率為30%[3]。術前評估肺癌局部復發及遠處轉移風險可用于篩選高危患者，促進個體化診療。微血管侵犯(microvascular invasion, MVI)為肺癌侵襲性的病理學表現，在疾病發展及其預后中扮演重要角色[4-8]；但因術中冰凍技術取材不全面、無法保證切片質量，且尚無統一標準及操作過程較為煩瑣等原因，目前肺癌診治過程中尚未普遍開展評估MVI。本文就現有影像學評估NSCLC MVI研究進展進行綜述。

1 肺癌MVI組織病理學

MVI是腫瘤局部復發和遠處轉移的第一步[9]，通常系淋巴管侵犯及血管侵犯的統稱[10]，即腫瘤細胞脫離原發病灶而浸潤周圍新生血管和淋巴管，進入管腔形成癌栓，并沿血流及淋巴循環到達新的靶器官，形成遠處播散。目前病理學檢測MVI的方法并不統一。常規方法采用光鏡觀察HE染色切片，從低倍鏡逐漸過渡到高倍鏡，觀察管腔內內皮細胞覆蓋的成簇的腫瘤細胞，因難以明確區分血管與淋巴管，故將腫瘤侵犯血管及淋巴管籠統稱為MVI[10]；因此，以往臨床多僅關注肺癌侵犯血管或淋巴管之一，或將二者視為等同。HARADA等[11]認為肺癌侵犯血管對預后并無明顯影響，而侵犯淋巴管則可能造成局部復發和遠處轉移；但HISHIDA等[12]發現NSCLC侵犯血管患者的總生存期小于侵犯淋巴管者，且多因素分析表明，僅NSCLC侵犯血管為預后不良的獨立危險因子。為進一步區分肺癌侵犯血管與淋巴管，有學者[13-14]試圖尋找其特異性標志物。CD34又名血小板-內皮細胞黏附分子-1(platelet-endothelial cell adhesion molecule-1, PECAM-1)，為內皮細胞標志物之一，在成熟及非成熟血管均有所表達，其陽性提示存在腫瘤微血管；D2-40則為具有較高特異性的淋巴管內皮細胞特異標志物[15]，通常僅特異性地與淋巴管內皮細胞相結合[16]。

根據癌栓位置，MVI可分為瘤內侵犯和瘤外侵犯。既往研究[17]表明，瘤內MVI與肺癌患者不良預后相關；但腫瘤內部血管常被其周圍腫瘤細胞和基質所堵塞而喪失功能，難以由此判斷瘤內MVI與遠處轉移的關系。腫瘤外部血管則為功能性血管，瘤外MVI可能為發生遠處轉移的潛在因素。SHIMADA等[18]認為瘤周MVI陽性肺癌發生遠處轉移的概率大于瘤內MVI陽性者。

由于病理學檢測肺癌MVI較為困難，使肺癌MVI未能得到足夠重視。肝癌MVI檢出率較高，目前已較成熟地用于臨床診療中，且具有詳細病理分級標準[19]，或可為肺癌相關研究提供參考和指導。

2 傳統影像學評估肺癌MVI

2.1 CT CT是肺癌的首選影像學檢查方法，具有分辨率高、成像速度快等優點[20]，可較好地顯示原發病灶位置、大小、內部結構及邊緣特征等。任帥等[21]觀察229例Ⅰ期肺腺癌患者，多因素分析結果顯示，腫瘤直徑≥2.2 cm是肺癌MVI的獨立影響因素，且隨腫瘤增大，發生MVI的概率亦增高。段曉蓓等[22]分析86例Ⅰ期實性肺腺癌患者，發現MVI陽性病灶徑線(病灶最大橫截面最大徑與垂直于其的短徑的平均值)大于MVI陰性者，且腫瘤形態是否規則與MVI具有相關性：MVI陽性肺腺癌形態多不規則。毛刺征為周圍型肺癌的常見影像學表現，即結節或腫塊周圍存在細條狀長短不一的放射狀影，可能與癌細胞沿瘤周血管及淋巴管浸潤有關。YANG等[20]認為腫瘤最大徑及毛刺征為肺腺癌MVI陽性的獨立危險因子。NIE等[23]報道，實性成分占比較高是肺腺癌發生MVI的獨立危險因子。此外，瘤體大小對于其他腫瘤(如結腸癌、胃腺癌)發生MVI與否亦具有重要影響[24-26]。

2.218F-FDG PET/CT18F-FDG PET/CT是基于活體細胞攝取葡萄糖的功能成像方法，腫瘤攝取18F-FDG程度與其浸潤性相關[27]。段曉蓓等[22]基于18F-FDG PET/CT影像學特征建立模型，用于預測Ⅰ期實性肺腺癌MVI風險，結果顯示病灶最大標準攝取值(maximum standard uptake value, SUVmax)是MVI陽性的獨立危險因子，且腫瘤SUVmax>7.75時，發生MVI的可能性較大。NIE等[23]亦認為病灶SUVmax用于預測肺腺癌MVI的效能高于其CT形態學特征(混合磨玻璃結節)，二者預測訓練集肺腺癌MVI的曲線下面積(area under the curve, AUC)分別為0.818和0.635，預測測試集肺腺癌MVI的AUC分別為0.800和0.727；這主要是由于MVI為腫瘤侵襲的第一步，而腫瘤生長所需養分大部分來源于糖代謝。

3 影像組學評估肺癌MVI

術前傳統影像學預測肺癌MVI的難度較大。影像組學，包括CT、MRI及超聲組學，可通過提取肉眼無法看到的影像學特征而量化評估疾病，已廣泛應用于診斷、治療肺癌及預后評估[28-29]，且逐漸用于術前預測肺癌MVI。

3.1 直方圖 直方圖是通過統計數字化圖像中所有像素不同灰度值出現的頻率而獲得病變內部異質性的直方圖參數的非入侵性定量圖像分析方法，可用于評估不同腫瘤MVI。于曉軍等[30]發現表觀彌散系數(apparent diffusion coefficient, ADC)直方圖對預測乳腺浸潤性導管癌MVI具有一定價值；李敏達等[31]報道，MR T2*mapping全域直方圖可用于評估宮頸癌MVI。TSUCHIYA等[32]前瞻性納入60例NSCLC患者，基于腫瘤體積構建直方圖，結果表明50thADC、75thADC、90thADC、95thADC、ADC平均值、斜度及峰度均可用于預測MVI，尤以峰度的診斷效能最高，其AUC為0.809。

3.2 2D、3D紋理分析 紋理分析可通過量化圖像信息，并提取大量肉眼無法識別的紋理特征而顯示腫瘤的微觀信息及其內在特性。YANG等[20]回顧性分析149例肺腺癌術后患者，并構建紋理特征組學標簽，發現基于2D圖像構建的影像組學標簽術前預測肺腺癌MVI的效能優于基于3D圖像，其AUC分別為0.938和0.753；龔愛迪等[33]亦認為基于高分辨率CT圖像的2D紋理分析模型預測肺腺癌MVI的效能優于3D。但3D ROI包含更多腫瘤病灶，理論上可較單層面2D ROI提供更為全面的信息。LIU等[34]發現，基于3D ROI構建的影像組學模型更適用于宮頸癌組織學分級。另有研究[35-36]表明，基于整個腫瘤提取的3D影像組學特征更能反映腫瘤特性；也有學者[37]認為2D與3D紋理分析用于評估胃腫瘤異質性價值相當。目前對于上述研究結果存在差異的原因尚不清楚，可能主要與不同研究采用的CT參數不同、導致其斷層平面圖像分辨率無法統一，或實際基于3D ROI提取的特征與最初3D特征計算概念有所偏差有關[38]。未來應進一步完善提取組學特征及計算特征值的方法，并篩選最佳分析手段。

4 小結與展望

MVI為肺癌侵襲性的病理學表現，在疾病發展及患者預后均有重要影響。傳統影像學及影像組學用于術前預測肺癌MVI均在探索中，尚未得到廣泛認可，目前僅能通過組織病理學明確診斷肺癌MVI。今后需積極開展大樣本量、前瞻性及多中心研究，規范肺癌MVI評估流程，完善提取組學特征及計算特征值方法，篩選最佳分析手段，以利于臨床推廣應用。