右美托咪定在老年肝癌圍術(shù)期炎癥抑制和預(yù)后方面的作用

張立英, 郭云飛, 張 潔, 李建玲

(1.河北省承德市中醫(yī)院麻醉科, 河北 承德 0670002.承德醫(yī)學(xué)院附屬醫(yī)院麻醉科, 河北 承德 067000)

肝癌位居我國常見惡性腫瘤第二位，肝切除術(shù)是肝癌治療的首要方式。有研究表明，老年肝癌患者手術(shù)創(chuàng)傷會使炎癥趨化聚集以及抑制免疫功能，術(shù)后易轉(zhuǎn)移復(fù)發(fā)，對患者進(jìn)行圍術(shù)期干預(yù)，可能有利于患者預(yù)后[1]。右美托咪定(Dex)屬于α2受體激動藥，作用時具有強(qiáng)挑選性，在腦干部位藍(lán)斑核起效，因其具有降低應(yīng)激反應(yīng)、鎮(zhèn)痛以及類似于生理性睡眠的鎮(zhèn)靜等作用，被廣泛應(yīng)用，但其對老年肝切除術(shù)患者圍術(shù)期炎癥趨化聚集抑制作用的研究不多[2,3]。本實驗?zāi)康氖窃u價右美托咪定在老年患者行肝臟切除手術(shù)圍術(shù)期的炎癥抑制方面及早期康復(fù)方面的作用,為臨床應(yīng)用提供參考依據(jù)，具體報道內(nèi)容如下。

1 資料與方法

1.1一般資料:選取我院2019年1月至2022年1月收治的150例擇期行肝切除術(shù)的老年肝癌患者，性別不限，采用簡單隨機(jī)分組方法把入選病例分成兩部分即試驗組和對照組，每組75例。BMI 18.5～24.9kg/m2,65～80歲，ASA分級Ⅱ或Ⅲ級，Child-pugh分級A或B級。腫瘤直徑1～8cm,平均(4.13±1.03)cm; 肝段切除范圍≤3段60例，半肝55例，肝三葉35例。兩組的一般資料及病情等臨床資料比較無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。本實驗通過我院倫理委員會審批(CYFYLL2019003)，患者均簽署知情同意書。150患者均符合2001年9月第八屆全國肝癌學(xué)術(shù)會議修訂并通過的“原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標(biāo)準(zhǔn)[4]。納入標(biāo)準(zhǔn)：①ASA II或III級；②年齡65～80歲；③符合肝臟切除術(shù)適應(yīng)癥。④Child-pugh分級A或B級。⑤半年內(nèi)未使用過糖皮質(zhì)激素、接受過免疫抑制劑治療；⑥術(shù)前未接受過放化療。排除標(biāo)準(zhǔn)： ①術(shù)前有長期麻醉鎮(zhèn)痛藥物濫用史、吸毒病史、長期過量飲酒史者；②術(shù)前合并糖尿病；③術(shù)前檢查并發(fā)肺、心、腎等重要臟器衰竭者;④術(shù)前有嚴(yán)重心腦血管及呼吸系統(tǒng)疾病史；⑤凝血功能不正常；⑥對本實驗中應(yīng)用藥物有過敏者；⑦繼發(fā)的肝細(xì)胞癌患者;⑧既往曾有肝臟手術(shù)病史者；⑨精神障礙或心理疾病者。

1.2研究方法

1.2.1麻醉方法：所有患者入室后，常規(guī)血壓(BP)、心率(HR)、心電圖(ECG)和血氧飽和度(SPO2)監(jiān)測，建立靜脈通路。試驗組靜脈泵注右美托嘧定0.2μg·kg-1·h-1，泵至手術(shù)結(jié)束前30min，對照組以同樣方式泵注等量0.9%生理鹽水。麻醉誘導(dǎo)：所有藥物均按公斤體重計算：咪達(dá)唑侖注射液0.05mg、丙泊酚1mg、枸櫞酸舒芬太尼0.3μg、苯磺酸順式阿曲庫銨0.2mg靜脈注射。麻醉維持：持續(xù)泵注丙泊酚2～3mg·kg-1·h-1、瑞芬太尼2～4μg·kg-1·h-1，吸入1%～2%七氟醚，按時追加苯磺酸順式阿曲庫銨0.06mg/kg保持肌肉松弛,記錄丙泊酚和瑞芬太尼的用量。保證腦電雙頻指數(shù)(BIS)在40～60之間。若BIS<40則將麻醉深度降低，BIS>60則加深麻醉。術(shù)中HR<50次/min時，靜注阿托品0.4～0.6mg;MAP<65mmHg或降低幅度超過基礎(chǔ)值30%時，靜注去甲腎上腺素4μg。術(shù)畢送恢復(fù)室，兩組均接自控鎮(zhèn)痛(PCIA)泵。PCIA泵配方：右美托咪定100μg+舒芬太尼200μg+地佐辛10mg+托烷司瓊5mg+0.9%NaCl注射液至200ml,設(shè)定持續(xù)輸注速率3ml/h,單次追加劑量3ml,追加鎖定時間30min，術(shù)后VAS評分<3分。術(shù)中阻斷肝門，每阻斷15min開放5min，共阻斷2～3次。

1.2.2因子水平檢測：分別于術(shù)前1小時(T0)、術(shù)畢(T4)、術(shù)后第1天(T5)3個時刻抽取清晨空腹頸內(nèi)靜脈血4mL于抗凝管中，離心后，將上層血漿分裝于3管內(nèi)，于-20℃冰箱儲存待測。采用流式細(xì)胞儀檢測血漿趨化因子(SDF-1)水平及T細(xì)胞亞群CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞表達(dá)數(shù)值；應(yīng)用ELISA法檢測血清中炎癥因子TNF-α、CRP、IL-6水平。

1.2.3腦代謝指標(biāo)檢測：分別于T0、T4采集橈動脈和頸內(nèi)靜脈血，計算動-靜脈血氧含量差(Da-jvO2)、頸內(nèi)靜脈血氧含量(CjvO2)及腦氧攝取率(CERO2)。

1.3觀察指標(biāo):記錄入室(T0)、切皮(T1)、開始切肝(T2)、切肝完成(T3)、術(shù)畢(T4)的MAP、HR。兩組患者出血量、手術(shù)時間、麻醉時間、丙泊酚用量、瑞芬用量；T0、T4、術(shù)后1d(T5)時刻兩組患者SDF-1、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+、NK細(xì)胞水平；T0、T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP水平；T0、T4的CjvO2、Da-jvO2、CERO2的變化；住院時間、術(shù)后最高VAS評分及術(shù)后1d繼發(fā)惡性效應(yīng)發(fā)生比例。

2 結(jié) 果

2.1兩組患者一般情況的比較:兩組患者的一般資料比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05,見表1。

2.2手術(shù)相關(guān)情況比較:兩組出血量、手術(shù)時間、肝臟阻斷總時間比較差異無統(tǒng)計學(xué)意義，P>0.05；試驗組丙泊酚、瑞芬用量、血管活性藥使用例數(shù)明顯少于對照組，P<0.05，見表2。

2.3血流動力學(xué)情況的比較:重復(fù)測量資料方差分析結(jié)果顯示：時間、組間及時間與組間的交互作用對HR、MAP的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。與同組T0比較T1、T22組心率明顯降低(P<0.05)，與對照組相同時間點比較，試驗組在T1、T2、T3心率明顯低于對照組,P<0.05。與同組T0比較，在T1～3 3組MAP均明顯低于T0(P<0.05)，與對照組相同時間點比較，試驗組在T2、T3波動幅度較小(dP<0.05)。見表3。

2.4免疫及趨化因子水平比較:重復(fù)測量資料方差分析結(jié)果顯示：時間、組間及時間與組間的交互作用對SDF-1、CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者T0時各指標(biāo)差異不顯著，P>0.05。T5時刻免疫及趨化因子水平明顯優(yōu)于本組T0及T4時期,aP<0.05；實驗組T4及T5時期SDF-1水平顯著低于對照組，CD3+、CD4+、CD4+/CD8+及NK細(xì)胞水平顯著高于對照組，bP<0.05，見表4。

表1 兩組患者一般情況的比較

表2 兩組患者手術(shù)相關(guān)情況比較

表3 兩組患者血流動力學(xué)情況的比較

表4 兩組患者圍手術(shù)期免疫及趨化因子水平比較

2.5炎癥因子指標(biāo)的比較:重復(fù)測量資料方差分析結(jié)果顯示：時間、組間及時間與組間的交互作用對TNF-α、IL-6、CRP指標(biāo)水平的影響均有統(tǒng)計學(xué)意義(P<0.05)。兩組患者T0時各指標(biāo)差異不顯著，P>0.05；與同組T0時各指標(biāo)相比，T4、T5時指標(biāo)逐漸上升，P<0.05；而試驗組T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP指標(biāo)水平顯著低于對照組，bP<0.05，見表5。

表5 兩組患者炎癥因子指標(biāo)的比較

2.6腦代謝指標(biāo)比較:術(shù)前(T0)兩組腦代謝指標(biāo)比較差異不顯著，P>0.05；試驗組T4時期CjvO2、Da-jvO2、CERO2顯著低于對照組，aP<0.05;兩組患者腦代謝指標(biāo)在手術(shù)前后差值顯示實驗組差值明顯低于對照組差值，ΔP<0.05,見表6。

表6 兩組患者手術(shù)前后腦代謝指標(biāo)比較

2.7住院天數(shù)及不良反應(yīng)情況比較:術(shù)后試驗組住院天數(shù)、VAS評分明顯低于對照組，aP<0.05，兩組不良反應(yīng)發(fā)生率差異均無統(tǒng)計學(xué)意義(P>0.05)。見表7。

表7 兩組患者住院天數(shù)VAS評分及不良反應(yīng)比較[n(%)，分，

3 討 論

Dex作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)，使兒茶酚胺的釋放減少，抑制突觸前后膜的興奮性，降低神經(jīng)元興奮性，進(jìn)而阻止疼痛信號傳遞到大腦，達(dá)到鎮(zhèn)痛的效果[5]。Dex通過降低交感神經(jīng)活性的作用，維持循環(huán)系統(tǒng)穩(wěn)定，減輕心肌缺血，保護(hù)心血管功能，Chen等[6]研究也證實了這一觀點。試驗組丙泊酚用量、瑞芬用量、血管活性藥物的使用明顯少于對照組，Dex可減少其它藥物用量，是因為Dex通過興奮交感神經(jīng)突觸前膜α2受體，阻止了縮血管物質(zhì)中的去甲腎上腺素的放出，具有強(qiáng)效的鎮(zhèn)靜、鎮(zhèn)痛作用。

HR和MAP是監(jiān)測循環(huán)是否穩(wěn)定的重要項目，由于血管壁的彈性水平下降，循環(huán)系統(tǒng)的波動幅度在老年患者中尤為顯著。麻醉后，兩組患者的HR、MAP均較術(shù)前有所降低，這是由于麻醉藥物擴(kuò)張外周血管所致。全身麻醉維持期持續(xù)泵注右美托咪定可以減少其它麻醉藥物的用量，使麻醉易于管理，循環(huán)更加平穩(wěn)。試驗組整個圍術(shù)期HR、MAP波動幅度較對照組更加穩(wěn)定，表明右美托咪定能使老年患者循環(huán)系統(tǒng)的處于穩(wěn)定狀態(tài)。這是因為右美托咪定能使交感神經(jīng)活性下降，減少血中去甲腎上腺素的水平，降低縮血管效應(yīng)，將血流動力學(xué)維持在穩(wěn)定狀態(tài)，減少應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)患者早期康復(fù)。

細(xì)胞免疫是人體的抗腫瘤免疫的主導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)，而T細(xì)胞和NK細(xì)胞在人體免疫功能中占有重要地位。其中CD4+/CD8+比值降低是細(xì)胞免疫受到抑制的重要標(biāo)志[7]；因NK細(xì)胞在識別并吞噬腫瘤細(xì)胞方面具有非特異性，是腫瘤細(xì)胞免疫應(yīng)答反應(yīng)的首要屏障。SDF-1作為免疫及局部炎癥中的重要趨化因子，在介導(dǎo)免疫炎性反應(yīng)以及炎癥性血管再生中起關(guān)鍵作用。本研究中T5時刻免疫及趨化因子水平明顯優(yōu)于本組T0、T4，實驗組T4、T5的SDF-1水平顯著低于對照組，這與Dex興奮α2受體產(chǎn)生抗交感作用，使交感神經(jīng)張力下降，緩解因應(yīng)激反應(yīng)而導(dǎo)致的SDF-1升高有關(guān)。在楊貞等[8]研究中也證實了這一點。實驗組T4、T5的CD3+、CD4+、CD4+/CD8+和NK細(xì)胞表達(dá)顯著高于對照組，主要因為Dex激活α2受體，使感覺神經(jīng)遞質(zhì)釋放減少，進(jìn)而抑制了膽堿能、嘌呤堿等系統(tǒng)，最終使得P物質(zhì)和傷害性肽類物質(zhì)較少，緩解疼痛，減輕免疫抑制，促進(jìn)患者早期康復(fù)，黃以庭等[9]的研究也證實了本研究觀點。

TNF-α參與炎癥反應(yīng)及免疫應(yīng)答，中性粒細(xì)胞和淋巴細(xì)胞被激活，細(xì)胞因子釋放增加，過多的TNF-α誘導(dǎo)氧自由基的產(chǎn)生及脂質(zhì)過氧化，導(dǎo)致肝細(xì)胞損傷；CRP是伴隨組織損傷及炎癥反應(yīng)而升高的血漿蛋白質(zhì)，使術(shù)后受損組織聚集的巨噬細(xì)胞釋放的血管活性物質(zhì)減少和蛋白質(zhì)酶的活性下降，修復(fù)損傷的肝細(xì)胞組織[10]；IL-6能誘導(dǎo)T細(xì)胞活化增殖、分化及細(xì)胞間粘附因子的表達(dá)，促進(jìn)炎癥進(jìn)展，加重炎癥反應(yīng)。IL-6和TNF-α是常見的炎癥反應(yīng)因子，能引起很強(qiáng)的炎癥反應(yīng)，最終使得組織損傷、器官功能衰竭等。肝缺血-再灌注期間Kupffer細(xì)胞釋放較多的IL-6和TNF-α，增加了氧自由基的產(chǎn)量，加強(qiáng)脂質(zhì)過氧化，造成肝組織進(jìn)一步被破壞[11]。試驗組T4、T5的TNF-α、IL-6、CRP水平顯著低于對照組，這是由于Dex減低脊髓過氧化物酶水平、中性粒細(xì)胞-肺泡比例，使一氧化氮合酶生成增多，減少TNF-α、IL-6的產(chǎn)生及釋放，抑制了炎癥反應(yīng)，減輕了肝臟的缺血再灌注損傷。試驗組T4、T5時術(shù)后感染率顯著低于對照組，是因為Dex能抑制核易位和活化的核因子的結(jié)合活性，使促炎因子分泌減少，還能穩(wěn)定線粒體膜，減輕創(chuàng)傷應(yīng)激反應(yīng)，減少圍術(shù)期感染發(fā)生，促進(jìn)患者早期康復(fù)。

在肝切除術(shù)中阻斷肝門，使肝臟的缺血再灌注損傷加重，激發(fā)全身的應(yīng)激反應(yīng)，炎癥反應(yīng)增加，腦內(nèi)氧耗量增加，同時血壓下降，也降低了大腦的血流量，顱內(nèi)氧供不足，腦細(xì)胞功能減退，影響腦代謝指標(biāo)，CjvO2能反映全腦氧供需平衡情況；Da-jvO2和CERO2反映整個腦組織血流和氧代謝情況。Dex激動α2受體，使神經(jīng)沖動發(fā)生傳導(dǎo)阻滯，使兒茶酚胺水平下降，維持循環(huán)系統(tǒng)的穩(wěn)定，抑制應(yīng)激及炎癥反應(yīng)，改善腦氧代謝。試驗組T4的CjvO2、Da-jvO2、CERO2顯著低于對照組，原因與Dex使促炎因子分泌減少，抑制應(yīng)激反應(yīng)，使腦氧代謝處于平衡狀態(tài)有關(guān)。

綜上所述，Dex可減輕肝切除術(shù)導(dǎo)致的炎癥趨化聚集以及細(xì)胞免疫功能抑制，使腦代謝處于平衡狀態(tài)，具有顯著的臨床療效，減少在院治療天數(shù)，能更快的康復(fù)出院，值得推廣應(yīng)用。