食管癌術(shù)后并發(fā)肺部感染病原菌分布及與患者血清TNF-α IL-1β IL-8的關(guān)系

司盼盼， 寧光耀， 盧 晨， 方漢林

(安徽醫(yī)科大學(xué)第一附屬醫(yī)院普胸外科， 安徽 合肥 230031)

食管癌是臨床常見消化道惡性腫瘤，在我國的發(fā)病率及死亡率均較高，胸腔鏡下食管癌根治術(shù)是目前臨床治療該疾病的主要手段，通過直接切除腫瘤病灶，達(dá)到減輕吞咽困難、咽痛等臨床癥狀、提高患者生存質(zhì)量的目的[1]。肺部感染是食管癌患者術(shù)后常見并發(fā)癥，且抗生素的過度治療可提高病原菌的耐藥性，易引起肺部感染久治不愈，嚴(yán)重時(shí)可致呼吸系統(tǒng)衰竭，危及患者生命[2]。血清腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)、白細(xì)胞介素-1β(Interleukin-1β，IL-1β)及白細(xì)胞介素-8(Interleukin-8，IL-8)作為細(xì)胞因子，局部低表達(dá)水平可參與機(jī)體的正常免疫應(yīng)答，而異常表達(dá)時(shí)可使機(jī)體出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)、血管擴(kuò)張、發(fā)熱、惡病質(zhì)等[3]。以往研究表明，炎癥細(xì)胞因子在食管癌術(shù)后肺部感染并發(fā)癥的發(fā)生、發(fā)展過程發(fā)揮重要作用，但臨床較少研究肺部感染與血清TNF-α，IL-1β及IL-8表達(dá)之間的關(guān)聯(lián)[4]。因此，本文擬探討食管癌術(shù)后并發(fā)肺部感染患者血清TNF-α，IL-1β及IL-8表達(dá)水平，分析血清TNF-α，IL-1β及IL-8表達(dá)與肺部感染的相關(guān)性，為臨床防治肺部感染提供參考依據(jù)，改善患者預(yù)后。

1 資料與方法

1.1一般資料：選取2020年1月至2021年1月我院收治的98例行胸腔鏡下食管癌根治術(shù)患者。納入標(biāo)準(zhǔn)：①臨床診斷為食管癌；②均擇期行胸腔鏡下食管根治術(shù)；③肺部感染患者符合《醫(yī)院感染診斷標(biāo)準(zhǔn)》[5]：白細(xì)胞計(jì)數(shù)≥1.2×109L-1；影像學(xué)檢查顯示肺內(nèi)有浸潤影、磨玻璃影、間質(zhì)性改變或伴有胸腔積液；體溫持續(xù)在38.5℃以上；存在咳嗽發(fā)熱、咯膿痰或胸痛等臨床癥狀；肺部聽診存在濕啰音。滿足上述5項(xiàng)中的任意4項(xiàng)即可確診為肺部感染；④病歷資料完整。排除標(biāo)準(zhǔn)：①入院前已存在肺部感染或接受抗癌藥物治療；②伴其他部位感染；③合并重要臟器功能不全或其他惡性腫瘤。根據(jù)術(shù)后肺部感染情況分為感染組32例和未感染組66例。按照肺部感染CURB-65評(píng)分標(biāo)準(zhǔn)[6]將肺部感染患者分為輕度組14例、中度組11例及重度組7例。評(píng)分內(nèi)容：意識(shí)障礙；血尿素氮>7mmoL/L；呼吸頻率≥30次/min；收縮壓<90mmHg或舒張壓≤60mmHg；年齡≥65歲。上述內(nèi)容滿足一項(xiàng)計(jì)1分，總分0～1分為輕度；2～3分為中度；4～5分為重度。

1.2方 法

1.2.1菌種鑒定：患者均于術(shù)后清晨漱口后連續(xù)采集3次痰液樣本，接種于培養(yǎng)基中，在37℃下持續(xù)培養(yǎng)48h，采用微生物分析儀(Bios Merieumx，VITEK)進(jìn)行菌種分離與鑒定，至少2次病原學(xué)培養(yǎng)同一種病原菌時(shí)可鑒定為此種致病菌。質(zhì)控菌種為肺炎克雷伯菌CMCC46117、金黃色葡萄球菌CMCC26003、白色假絲酵母菌CMCC98001，均來源于中國醫(yī)學(xué)微生物菌種保藏管理中心(China Microbiological Culture Collection Center，CMCC)。

1.2.2一般資料收集：記錄并整理患者年齡、性別、體質(zhì)指數(shù)(Body Mass Index，BMI)、病程、長期吸煙史(每日吸卷煙1支以上，連續(xù)或累計(jì)超出6個(gè)月)、基礎(chǔ)疾病、病理類型、臨床分期、腫瘤部位、手術(shù)時(shí)間、住院時(shí)間等。

1.2.3實(shí)驗(yàn)室指標(biāo)測(cè)定：采集所有患者術(shù)后清晨空腹靜脈血3mL，經(jīng)2500r/min，15min離心后取其血清，采用酶聯(lián)免疫吸附法檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平，所用試劑盒均購自上海酶聯(lián)生物科技有限公司。

2 結(jié) 果

2.1肺部感染病原菌分布：對(duì)32例合并肺部感染患者痰液樣本進(jìn)行培養(yǎng)分析，共分離出44株病原菌，其中革蘭氏陰性菌占59.09%，革蘭氏陽性菌占34.09%，真菌占6.82%，見表1。

表1 肺部感染病原菌種類及占比(%)

2.2肺部感染組與未感染組臨床資料比較：感染組患者中有長期吸煙史、糖尿病、腫瘤位于上/中段、CURB-65評(píng)分>2分的占比長于高于未感染組，比較有差異，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表2。

表2 肺部感染組與未感染組一般資料對(duì)比

2.3感染組與未感染組炎癥因子比較：感染組血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于未感染組，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，見表3。

表3 感染組與未感染組炎癥因子比較

2.4不同程度肺部感染患者炎癥因子比較：不同程度肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平比較有差異(P<0.05)；重度組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于輕度組及中度組(P<0.05)，中度組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于輕度組(P<0.05)，見表4。

表4 不同程度肺部感染患者炎癥因子比較

2.5患者合并肺部感染危險(xiǎn)因素多元逐步Logistic回歸分析：選取單因素分析中有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義的數(shù)據(jù)進(jìn)行多因素分析(α入=0.05，α出=0.10)，納入各因素進(jìn)行賦值：長期吸煙史(無=0，有=1)、合并糖尿病(無=0，有=1)、腫瘤位置(下段=0，上/中段=1)、CURB-65評(píng)分(≤2分=0，>2分=1)、TNF-α(<7.44μg/L=0，≥7.44μg/L=1)、IL-1β(<38.21μg/L=0，≥38.21μg/L=1)、IL-8(<34.25μg/L=0，≥34.25μg/L=1)；以肺部感染情況為因變量(未感染=0，感染=1)。多元Logistic回歸分析顯示，長期吸煙史、合并糖尿病、腫瘤位于上/中段、CURB-65評(píng)分>2分、TNF-α≥7.44μg/L、IL-1β≥38.21μg/L、IL-8≥34.25μg/L是食管癌術(shù)后患者并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素(P<0.05)，見表5。

表5 患者合并肺部感染危險(xiǎn)因素多元Logistic回歸分析

2.6肺部感染患者炎癥因子水平與CURB-65評(píng)分的相關(guān)性分析：肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)(r=0.516、0.589、0.536，P<0.05)。見圖1～3。

圖1 TNF-α與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

圖2 IL-1β與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

圖3 IL-8與CURB-65評(píng)分相關(guān)性分析

3 討 論

胸腔鏡下食管癌切除術(shù)是目前臨床治療食管癌的主要手段，具備良好療效，但手術(shù)過程較為復(fù)雜，術(shù)后并發(fā)癥較多，以呼吸道致病菌感染為主的肺部感染最為常見，有近三分之一的食管癌術(shù)后患者因肺部感染死亡。故而明確患者肺部感染情況是降低患者死亡率、提高生存質(zhì)量的重要途徑。本研究的痰培養(yǎng)結(jié)果顯示：革蘭氏菌及真菌均可引起患者繼發(fā)性肺部感染，其中以肺炎克雷伯菌感染居多，這可能與肺炎克雷伯菌分布廣泛、長期存活、易黏附于組織表面且細(xì)菌耐藥性增加有關(guān)。

本研究結(jié)果顯示：感染組患者中有長期吸煙史、糖尿病、肺部疾病的占比長于高于未感染組，提示長期吸煙史、糖尿病及肺部疾病與食管癌患者并發(fā)肺部感染密切相關(guān)，后經(jīng)多元Logistic回歸分析證實(shí)，長期吸煙史、合并糖尿病及腫瘤位于上/中段、CURB-65評(píng)分>2分均是食管癌術(shù)后患者并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素。究其原因可能為：長期吸煙患者肺部氣管纖毛病變可影響氣管自我清潔功能，使得肺部防御機(jī)制減弱，易遭受致病菌侵襲。若患者本身合并有糖尿病，高血糖可加重代謝紊亂，體內(nèi)蛋白質(zhì)的合成顯著下降，中性粒細(xì)胞吞噬功能明顯減弱，免疫力降低，機(jī)體無法抵御病原菌的侵襲，且血糖濃度過高容易成為病原菌的良好培養(yǎng)基，細(xì)菌繁殖能力增強(qiáng)，增加感染風(fēng)險(xiǎn)，高糖對(duì)內(nèi)皮細(xì)胞有明顯的損傷作用，破壞尿道黏膜屏障，導(dǎo)致細(xì)菌更易侵入[7]。手術(shù)過程中切除高位腫瘤時(shí)，較易損傷喉返神經(jīng)，聲門關(guān)閉不全，術(shù)后易出現(xiàn)反流癥狀或誤吸，可能進(jìn)一步增加肺部感染發(fā)生率。CURB-65評(píng)分是對(duì)患者意識(shí)障礙、呼吸頻率、氮質(zhì)血癥、低血壓等情況的綜合評(píng)估，有研究證實(shí)，以上評(píng)估內(nèi)容均與肺部感染的發(fā)生有關(guān)，可有效反映肺部感染嚴(yán)重程度[8]。

TNF-α作為細(xì)胞因子，既可抑制腫瘤細(xì)胞的生長，也可作為炎癥介質(zhì)，由單核巨噬細(xì)胞等大量釋放后可引起炎癥反應(yīng)及過度免疫應(yīng)答；IL-1β屬于白細(xì)胞介素中的重要成員，可誘導(dǎo)多種促炎細(xì)胞因子的分泌，其異常表達(dá)可使機(jī)體出現(xiàn)全身性炎癥反應(yīng)；TNF-α、IL-1β等細(xì)胞因子的大量分泌可刺激淋巴細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、單核細(xì)胞等釋放IL-8，該細(xì)胞因子能夠激活中性粒細(xì)胞，參與中性粒細(xì)胞介導(dǎo)的炎癥反應(yīng)[9]。本研究顯示：感染組血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于未感染組，重度感染組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于輕度組及中度組(P<0.05)，中度感染組患者血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平均高于輕度組，且危險(xiǎn)因素分析結(jié)果顯示高表達(dá)水平的血清TNF-α、IL-1β及IL-8是食管癌術(shù)后患者并發(fā)肺部感染的危險(xiǎn)因素，提示隨著血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平的升高，患者肺部感染風(fēng)險(xiǎn)增加，肺部感染病情加重。分析原因?yàn)椋褐虏【秩牒粑鲤つぜ胺谓M織后釋放內(nèi)毒素可誘導(dǎo)NLRP3炎癥小體被激活，激活后的NLRP3炎癥小體參與介導(dǎo)TNF-α、IL-1β、IL-8等細(xì)胞因子的分泌及生物活性的產(chǎn)生，細(xì)胞因子間相互作用發(fā)揮炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)[10]。商江麗等[11]研究表明，炎癥細(xì)胞因子的表達(dá)水平可作為食管癌術(shù)后患者炎癥反應(yīng)的血清標(biāo)記物，患者自身代償能力無法承受血清TNF-α、IL-1β、IL-8的大量分泌則會(huì)引起全身性炎癥反應(yīng)，并對(duì)心、肺、腎等組織細(xì)胞造成損傷，患者免疫調(diào)節(jié)功能失衡，增加病原菌侵襲誘發(fā)肺部感染風(fēng)險(xiǎn)。本研究還顯示：肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8表達(dá)水平均與CURB-65評(píng)分呈正相關(guān)，進(jìn)一步證實(shí)血清TNF-α、IL-1β及IL-8表達(dá)水平能反映食管癌術(shù)后患者肺部感染嚴(yán)重程度。何小平[12]等研究表明，抑制細(xì)胞因子造成的過度炎癥及級(jí)聯(lián)反應(yīng)對(duì)減輕患者肺部感染情況有一定的促進(jìn)作用，可明顯降低細(xì)胞因子對(duì)肺組織的損害，改善肺功能。

綜上所述，食管癌術(shù)后肺部感染患者的血清TNF-α、IL-1β及IL-8呈高表達(dá)水平，且血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平與肺部感染嚴(yán)重程度密切相關(guān)，臨床可通過檢測(cè)血清TNF-α、IL-1β及IL-8水平評(píng)估患者食管癌術(shù)后肺部感染的發(fā)生及發(fā)展情況。