加味褚氏安胎方聯合常規治療對腎虛血瘀型血栓前狀態致復發性流產患者的臨床療效

李 暉， 褚玉霞， 孫 紅

(河南省中醫院/河南中醫藥大學第二附屬醫院生殖醫學科，河南 鄭州 450002)

復發性流產是常見妊娠期并發癥之一，是指連續2次或2次以上自然流產，在育齡期婦女中約占到1%～5%，近年來隨著社會生活節奏加快、孕育年齡推遲，本病發病率有明顯升高的趨勢，其病因復雜，一般認為遺傳、免疫、內分泌、感染等因素參與其中，但仍有相當一部分病因不明[1]。研究表明，約66%的復發性流產患者存在血栓前狀態(即血液高凝狀態)，表現為凝血-纖溶系統功能失調或障礙[2]，可致胎盤微血栓形成、胎盤血液循環障礙、灌注不良、胚胎缺血、缺氧，進而引起流產[3]。

血栓前狀態所致復發性流產的治療關鍵在于改善血液高凝狀態，西醫大多采用阿司匹林、肝素抗凝等藥物以降低流產率，但易引起藥物不良反應，如產科出血、血小板減少、皮膚過敏等，而且臨床療效有限；中醫認為，本病與“血瘀證”關系密切，辨證論治能安全有效地降低流產率，改善孕期癥狀[4]。因此，本研究考察加味褚氏安胎方聯合常規治療對腎虛血瘀型血栓前狀態致復發性流產患者的臨床療效，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料 2020年4月至2020年12月收治于河南省中醫院的90例腎虛血瘀型血栓前狀態致復發性流產患者，隨機數字表法分為對照組和觀察組，每組45例。其中，觀察組年齡21～34歲，平均年齡(29.72±4.06)歲；流產次數2～7次，平均次數(3.27±1.05)次；妊娠天數35～56 d，平均天數(42.38±7.14)d，而對照組年齡21～35歲，平均年齡(29.05±4.29)歲；流產次數2～6次，平均次數(3.14±1.01)次；妊娠天數35～55 d，平均天數(41.77±6.65)d，2組一般資料比較，差異無統計學意義(P>0.05)，具有可比性。研究經醫院倫理委員會批準(批號醫院倫理審第1146-02號)。

1.2 診斷標準

1.2.1 西醫(復發性流產血栓前狀態) 參照《復發性流產診治的專家共識》[5]和《婦產科學》[6]，(1)連續2次或2次以上自然流產；(2)少量陰道流血或下腹痛；(3)血、尿妊娠試驗陽性；(4)婦科檢查提示宮頸口未開，子宮大小與孕周相符；(5)血液檢查提示處于血栓前狀態，D-二聚體(D-D)、纖維蛋白原(FIB)升高。

1.2.2 中醫(腎虛血瘀證) 參照《中醫婦科學》[7]和《中藥新藥臨床研究指導原則》[8]，主證①屢孕屢墮，甚者應期而墮，目前妊娠狀態；②少腹疼痛；③腰膝酸軟(冷)，次證①頭暈耳鳴；②面色晦暗；③陰道流血；④出血色暗或夾血塊；⑤夜尿頻多，舌質淡或紫暗或有瘀斑，脈細滑、沉澀。符合主證①+其他主證至少1項+次證1項，結合舌脈象即可辨證。

1.3 納入標準 (1)符合“1.2”項下診斷標準；(2)年齡21～35歲；(3)妊娠35～56 d，B超提示宮內妊娠，子宮大小、孕囊與停經周數相符；(4)近3個月內未使用抗凝、促纖溶、激素類藥物；(5)配偶精液正常；(6)患者自愿簽署知情同意書。

1.4 排除標準 (1)子宮解剖異常；(2)夫婦一方或雙方染色體異常；(3)配偶精液異常；(4)合并糖尿病、甲狀腺功能異常、多囊卵巢綜合征等內分泌疾?。?5)合并抗磷脂綜合征、系統性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病；(6)患有其他血栓性疾病；(7)合并肝腎功能異常、精神疾病或嚴重感染；(8)入組前有針對本次妊娠的相關保胎治療史；(9)對本研究藥物成分過敏。

1.5 治療手段 對照組采用常規治療，包括地屈孕酮片(荷蘭Abbott Biologicals B.V.公司，10 mg/片，批號20201107)口服，每次10 mg，每天2次/d；阿司匹林腸溶片(石藥集團歐意藥業有限公司，25 mg/片，批號20201014)口服，每次75 mg，每天1次，餐前30 min服用。觀察組在對照組基礎上采用加味褚氏安胎方，組方藥材菟絲子30 g、續斷20 g、杜仲20 g、太子參15 g、白術15 g，黃芩10 g、旱蓮草30 g、赤芍15 g、阿膠6 g、蘇梗15 g、砂仁6 g、炙甘草6 g，均由河南省中醫院中藥房提供(均來自同一批次)，經專家鑒定為正品，符合2020年版《中國藥典》標準，煎劑機煎服，每劑取藥汁400 mL，每天1劑，分早晚2次溫服。2組均以4周為1個療程，共2個療程。同時，所有對象均隨訪至流產或成功分娩。

1.6 指標檢測 (1)參照《中醫病證診斷療效標準》[9]計算中醫證候評分，主證少腹疼痛、腰膝酸軟(冷)，無、輕度、中度、重度分別計為0、2、4、6分；次證頭暈耳鳴、面色晦暗、陰道流血、出血色暗或夾血塊、夜尿頻多，無、輕度、中度、重度分別計為0、1、2、3分；(2)采用CS-5100型凝血分析儀(日本Sysmex公司)檢測凝血-纖溶指標，包括活化部分凝血活酶時間(APTT)、凝血酶原時間(PT)、凝血酶時間(TT)、F纖維蛋白原(FIB)、D-二聚體(D-D)、活化蛋白S(PS)、活化蛋白C(PC)；(3)治療至孕12周，彩超顯示胎兒存活并發育與孕周相符，可認為胚胎存活，胚胎存活率=(胚胎存活例數/總例數)×100%；(4)統計治療過程中2組不良反應發生情況，計算其發生率。

1.7 療效評價 參考文獻[5,7]報道，(1)顯效，臨床癥狀體征顯著好轉，凝血-纖溶指標恢復正常(APTT正常值25～37 s，PT正常值11～14 s，TT正常值12～16 s，FIB正常值2～4 g/L)或明顯改善；(2)有效，臨床癥狀體征有所好轉，凝血-纖溶指標有所改善；(3)無效，臨床癥狀體征未好轉甚至加重，凝血-纖溶指標未改善甚至加重?？傆行?[(顯效例數+有效例數)/總例數]×100%。

2 結果

2.1 臨床療效 觀察組總有效率顯著高于對照組(P<0.05)，見表1。

表1 2組臨床療效比較(n=45)

2.2 中醫證候評分 治療后，2組中醫證候評分降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表2。

表2 2組中醫證候評分比較

2.3 凝血-纖溶指標 治療后，2組APTT、TT延長(P<0.05)，PT縮短(P<0.05)，PS、PC升高(P<0.05)，FIB、D-D降低(P<0.05)，以觀察組更明顯(P<0.05)，見表3。

表3 2組凝血-纖溶指標比較

2.4 孕12周胚胎存活率 觀察組孕12周胚胎存活率高于對照組(P<0.05)，見表4。

表4 2組孕12周胚胎存活率比較(n=45)

2.5 不良反應發生率 觀察組不良反應發生率低于對照組(P<0.05)，見表5。

表5 2組不良反應發生率比較(n=45)

3 討論

血栓前狀態是血液成分出現某些病理改變導致血液呈現高凝狀態，從而易于發生血栓形成的一種病理狀態。大量研究表明，血栓前狀態與復發性流產存在密切的相關性，78%的復發性流產患者至少存在1項血栓前狀態指標異常[10]，但血栓前狀態的診斷缺乏統一標準。

前期報道，凝血功能激活和FIB、D-D增加密切相關，通過檢測血液中兩者水平可判斷血液是否處于高凝狀態[11]。目前，臨床公認的治療血栓前狀態致復發性流產藥物為阿司匹林、低分子肝素，但前者單用時療效仍有較大提升空間，而且孕期長期大量使用易引起不良反應[12]。中醫藥治療復發性流產有其顯著優勢，療效已得到廣大臨床工作者的認可[13-15]。

復發性流產屬中醫“滑胎病”“小產”“數墮胎”等范疇，腎虛、血瘀是重要病因，數次小產可致素體過度耗損，腎氣虧虛，血行不暢，以致瘀血生成，阻滯胞宮，引發滑胎[16]。腎虛血瘀證在血栓前狀態致復發性流產患者中十分多見，針對該證型，本研究在褚氏安胎方基礎上進行加味，以達到補腎填精、活血祛瘀、養血安胎等作用。褚氏安胎方是褚玉霞教授創立的經驗方，長期臨床實踐表明該方能有效提高繼續妊娠率，安全性良好，方中菟絲子補肝腎，固沖任，腎旺自能蔭胎；續斷、杜仲補益肝腎，調理沖任，乃安胎圣藥；白術健脾益氣，燥濕利水，又善安胎，可用于胎動不安，而黃芩清熱燥濕，瀉火解毒，涼血安胎，兩藥配伍，一溫一寒，一補一瀉，相互制約，可調和氣血，胎動自安；太子參補脾健胃，益氣安胎；旱蓮草滋補肝腎，涼血止血；阿膠滋陰潤燥，補血止血，養血安胎；砂仁行氣調中，和胃醒脾，理氣安胎；蘇梗行氣寬中，止痛安胎；炙甘草補脾和胃，益氣復脈，調和諸藥；加味赤芍，可清熱涼血，活血散瘀，諸藥合用，共奏補腎安胎、健脾和胃、養陰祛瘀之功效。

本研究發現，觀察組總有效率顯著高于對照組，而且中醫證候評分下降更顯著，表明加味褚氏安胎方能更有效地促進血栓前狀態致復發性流產腎虛血瘀證患者臨床癥狀體征緩解，促進凝血功能改善，提高臨床療效；治療后，2組APTT、TT顯著延長，PT顯著縮短，PS、PC顯著升高，FIB、D-D顯著降低，均以觀察組更明顯；觀察組凝血-纖溶指標改善程度均較對照組更顯著，并且孕12周胚胎存活率更高組，與韓春艷等[17]報道一致。

綜上所述，加味褚氏安胎方聯合常規治療能有效調節腎虛血瘀型血栓前狀態致復發性流產患者凝血-纖溶指標，改善血栓前狀態，緩解臨床癥狀及體征，提高胚胎存活率，而且能減少常規治療引起的不良反應，安全性好。