補益脾腎法治療類風濕關節炎研究進展

吳玉娜， 劉聞鶯， 劉淑清*

(1.上海中醫藥大學附屬普陀醫院，上海 200062；2.上海市普陀區真如鎮街道社區衛生服務中心，上海 200062)

類風濕關節炎是一種慢性、炎癥性自身免疫性疾病，以侵蝕關節及周圍組織為主要表現[1]，其主要病理變化為關節滑膜的慢性炎癥，對關節軟骨、軟骨下骨、韌帶、肌腱等的侵犯，導致關節軟骨、骨質及關節囊的破壞，可進一步發展致關節畸形，使患者產生焦慮、抑郁等負面心理[2]，進而嚴重影響生活質量[3]。與普通人群相比，類風濕關節炎患者發生骨質疏松癥、嚴重感染、心血管疾病、癌癥和死亡的風險更大[1]，多見于30～50歲中年女性，其全球患病率為0.5%～1%[4]，我國約0.3%～0.4%，且逐年升高[5]。目前，西醫治療主要以非甾體抗炎藥、抗風濕藥物、糖皮質激素以及生物制劑為主，但療程較久，毒副作用明顯，停藥后復發率高，患者生存質量差。研究表明，中醫在改善類風濕關節炎癥狀、延緩骨破壞、減少西藥毒副作用等方面有著獨特的優勢[6]。本文對補益脾腎法治療類風濕關節炎的研究進展進行概述，以期為相關防治提供新的方案。

1 中醫對類風濕關節炎的認識

1.1 病因病機 根據臨床癥狀，中醫將類風濕關節炎歸屬于“痹證”“尪痹”“歷節”等范疇，認為其發病主要有內因和外因。《素問·痹論》曰：“風寒濕三氣雜至，合而為痹也。”《靈樞·百病始生》云：“風雨寒熱，不得虛，邪不能獨傷人……此必因虛邪之風，與其身形，兩虛相得，乃客其形。”《類證治裁·痹證》云：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲。正氣為邪所阻，不能宣行，因而留滯，氣血凝澀，久而成痹。”表明類風濕關節炎以正氣虧虛為內因，以風、寒、濕、熱等外邪侵襲為外因[7]；而內因中，又以“脾腎虧虛”為致病關鍵。

1.2 脾虛致痹 脾為后天之本，主運化和升清。《素問·至真要大論》曰：“諸濕腫滿，皆屬于脾。”《三因極一病證方論》云：“內外所感，皆由脾氣虛弱而濕邪乘而襲之。”脾氣不足，脾失健運，則易致水液停留，內濕阻滯，易引外濕，進而遇寒為飲，遇熱為痰，流注于關節筋骨，致氣血運行不暢，日久發為痹癥。《素問·痿論》云：“脾主身之肌肉”，《靈樞·本神》云：“脾氣虛，則四肢不用”。脾主肌肉，且脾為氣血生化之源，若脾虛則氣血生化無源，肌肉、關節、筋骨甚則臟腑失其濡養，進而出現關節疼痛、肌肉萎縮等局部癥狀，甚則出現形體消瘦、肢體麻木、心悸氣短乏力等全身癥狀。《素問·痹論》曰：“榮者，水谷之精氣也……衛者，水谷之悍氣也……逆其氣則病，從其氣則愈，不與風寒濕氣合，故不為痹。”《類證治裁·痹證》云：“諸痹……良由營衛先虛，腠理不密，風寒濕乘虛內襲”。營衛之氣同出一源，皆來自脾運化水谷精微之氣，若脾虛，則營衛不充，致使衛外不固，腠理不密，風寒濕熱等外邪乘機侵襲，流注于經絡關節，使氣血痹阻，從而引發痹證。

當代越來越多的醫家認為脾虛可致痹。路志正提出“后天失養”是痹證發生的重要內在基礎，若脾胃運化正常，則氣機升降有序，從而生機不盡，營衛得充，外邪不能內侵，痹不能生[8-9]。沈馮君提出以“健脾之法”治療痹癥，認為痹證的發生發展與營衛之氣的失調有著密切關系，而營衛之氣的充盈，則有賴于脾臟之化生水谷精氣的作用，因此認為治痹可從脾臟著手，以后天之氣補益先天，化生氣血，扶正固本，防御外邪，通利關節，達到緩解痹痛的目的[10]。陳湘君結合多年臨床經驗，認為痹證是以正虛為本、邪實為標的疾病，認為“脾胃虛弱，內生濕濁”是痹證發病的重要內在因素之一，并在臨床中重視“健脾化濕”方法的采用，通過健脾化濕，達到除濕濁、消腫脹、緩解疼痛的目的[11-12]。劉健提出“脾虛致痹”的理論，認為氣血不足、脾胃虧虛、內生濕濁、脈絡阻滯是導致痹證發病的重要病機，并提出了“從脾治痹”的治療原則，以扶助正氣、益氣養血、健脾益胃為治療痹證基本大法[13]。

1.3 腎虛致痹 《素問·六節藏象論》云：“腎者，主蟄，封藏之本，精之處也，其充在骨。”闡述了腎為先天之本，主骨、藏精、生髓的生理功能。《醫經精義》云：“髓者，腎精所生，精足則髓足，髓在骨內，髓足則骨強。”說明腎與骨之間有著密切聯系。《景岳全書·風痹論》曰：“五臟之傷，窮必及腎。”《證治準繩》云：“痹病有風、有濕、有寒、有熱……皆標也；腎虛，其本也。”表明痹證其根本原因為腎虛，復感外邪而發病。《素問·長刺節論》曰：“病在骨，骨重不可舉，骨髓酸痛寒氣至，名曰骨痹。”《素問·逆調論》曰：“腎者水也，而生與骨，腎不生則髓不能滿，故寒甚至骨也……病名曰骨痹，是人當攣節也。”強調了腎在痹證中的重要地位，說明正氣不足，腎精虧虛，骨失所養是發病的重要內因。骨的生長發育健實與腎有著密切聯系，人體腎氣充足，先天之精充沛，骨則得其充養，生長健壯；同時，腎精充盈，正氣不虛，則風濕寒熱等外邪不可內擾。反之，若腎精虧虛，則精血不足，骨弱髓衰，導致筋骨失養，外邪則乘虛而入，滯于關節、筋脈，致氣血運行不暢而成瘀，瘀血痹阻經絡，日久可見關節腫大，屈伸不利，膚色紫暗，甚則關節畸形。

當代愈多醫家認為腎虛可致痹[14-17]。焦樹德提出“尪痹”病名，并把類風濕關節炎歸于“尪痹”范疇，認為“腎虛寒盛”是本病的基本病機，腎虛而又感寒濕之邪，邪氣深入腎臟，致骨質受損、關節變形而為“尪痹”，治療上重視以腎氣為本，以“補腎祛寒”為基本原則[14]。朱良春認為“久病及腎”，腎虛才是痹證的內在本質，痹證是損傷筋骨的疾病，在臨床治療時以培補腎陽為準則，強調益腎培本之藥的使用[15]。趙文海秉持著“治骨亦治腎”的思想，認為痹證的發病與腎臟的盛衰密切相關，認為其病在骨，以腎虛為本，復感風寒濕熱等邪氣而致病，并提出了“補腎壯骨、祛邪除痹”治痹之法[16]。汪悅認為痹證發病以腎虛為本，復感風寒濕熱之邪，易發展為寒熱錯雜之證，日久不愈，反而更加耗傷腎氣，致腎虛骨痹，久則妄廢不用[17]。

“先天生后天，后天養先天”，腎為先天之本，脾為后天之本，氣血生化之源，先天與后天相互資生，脾主運化，有賴于命火的溫煦，腎主藏精，需脾臟運化之水谷精微來充養。《素問·刺法論》云“正氣存內，邪不可干”，脾腎之精充沛，則正氣存于內，外邪不可內擾。因此，脾腎虧虛在痹證發病過程中起關鍵作用，補益脾腎是治療重點。

2 補益脾腎法臨床應用

2.1 健脾 陳佩鈺[18]采用自擬健脾化濕方對120例類風濕關節炎患者進行治療，治療12周后，與對照組比較，實驗組有效率升高(P<0.05)，實驗組患者關節腫脹、疼痛、屈伸不利、晨僵等臨床癥狀改善明顯，實驗組患者的類風濕因子(RF)、C反應蛋白(CRP)表達降低(P<0.05，提示健脾化濕方有助于改善類風濕關節炎患者臨床癥狀，緩解關節炎癥。林慶[19]采用健脾除濕湯對80例類風濕關節炎患者進行治療，治療后，與對照組比較，觀察組總有效率升高(P<0.05)，觀察組患者在晨僵時間、疼痛評分、關節腫脹評分、紅細胞沉降率(ESR)、CRP、RF改善明顯(P<0.05)，提示從脾論治類風濕關節炎可提高臨床治療效果，緩解患者癥狀，改善相關炎性指標。諶曦等[20]采用清熱健脾通絡方聯合新風膠囊治療80例活動期類風濕關節炎患者，治療后，與對照組比較，實驗組患者在關節疼痛、關節腫脹及壓痛、晨僵時間等方面得到改善，且實驗組患者ESR、CRP等炎癥指標降低，結果表明，健脾法可改善類風濕關節炎患者的臨床癥狀，降低炎性指標，調節類風濕關節炎患者的免疫體系。

綜上所述，以健脾之法治療類風濕關節炎可以有效緩解患者的臨床癥狀、緩解關節炎癥、改善炎癥指標、調整患者免疫體系，從而提高臨床療效。

2.2 補腎 王繁盛[21]采用補腎通絡湯對90例類風濕關節炎患者進行治療，與對照組比較，觀察組患者在骨特異性堿性磷酸酶、血清骨鈣素及關節壓痛指數、關節腫脹指數等方面改善明顯(P<0.05)，表明補腎通絡湯能夠調節類風濕關節炎患者骨代謝指標，恢復患者關節功能，緩解關節疼痛等癥狀，并能減輕關節炎癥反應。何奕坤等[22]采用補腎解毒通絡方治療60例活動期類風濕關節炎患者，與對照組比較，實驗組患者在臨床療效及癥狀、體征、CRP等方面改善明顯(P<0.05)，表明補腎解毒通絡方可以緩解活動期類風濕關節炎患者的臨床癥狀。周曉寧[23]采用補腎強骨除痹湯對60例類風濕關節炎患者進行治療，治療12周后，與對照組比較，試驗組患者在中醫證候積分、VAS評分及ESR、CRP炎性指標等方面得到改善(P<0.05)，表明補腎強骨除痹湯能夠有效緩解類風濕關節炎患者臨床癥狀，臨床療效顯著。

綜上所述，以補腎之法治療類風濕關節炎可通過調節患者骨代謝指標及炎性指標，改善關節癥狀、抑制骨破壞以及減輕炎性反應，從而提高臨床療效。

2.3 健脾益腎 金枝等[24]采用溫腎健脾方治療88例活動期類風濕關節炎患者，與常規組比較，研究組患者臨床綜合療效顯著(P<0.05)，CRP、ESR、RF水平降低(P<0.05)，表明溫腎健脾方在改善患者病情方面有顯著功效，同時也可減輕類風濕關節炎患者的炎性反應。劉淑清等[25]采用益氣補腎活血方對56例類風濕關節炎患者進行治療，與對照組比較，治療組患者的中醫證候評分降低(P<0.05)；且ESR、CRP、RF、抗CCP抗體和腫瘤壞死因子-α(TNF-α)水平降低(P<0.05)，表明益氣補腎活血方具有降低炎癥因子水平的作用，從而達到抑制免疫炎癥的療效。李愛民[26]采用調脾固腎法對類風濕關節炎患者進行治療，研究發現，患者血清TNF-α、IL-1水平降低，表明調脾固腎法能夠抑制類風濕關節炎患者體內炎性因子的釋放，從而調節其免疫功能，使患者病情得到緩解。

綜上所述，補益脾腎法可通過降低炎性指標、緩解類風濕關節炎患者關節疼痛等臨床癥狀、減輕炎性反應、抑制免疫炎癥過程，從而有顯著臨床療效。

3 補益脾腎法與Th17、Treg細胞的關系

西醫認為類風濕關節炎的發病機制非常復雜，且目前仍不明確。隨著分子生物學、遺傳學、免疫學等相關研究的開展以及對類風濕關節炎轉基因動物模型的建立，發現類風濕關節炎發病與環境、遺傳、免疫等多種因素共同作用有關。在多種因素中，免疫是發病的核心要素。免疫學分析顯示，有多種免疫細胞及免疫分子參與類風濕關節炎的調控，活化的T細胞、B細胞和炎性介質都在類風濕關節炎發病過程中起重要作用。類風濕關節炎的主要病理變化為關節滑膜的慢性炎癥，而慢性滑膜炎以大量淋巴細胞浸潤為主要特征，其中又以T淋巴細胞浸潤為主[27]，T淋巴細胞在類風濕關節炎炎癥過程中發揮著重要作用。CD4+T細胞與不同來源的初始抗原結合，接受不同的信號傳導方式，可分化為不同的T輔助細胞(Th細胞)亞型，包括Th1、Th2、Th17及調節性T細胞(Treg細胞)[28-29]。Th細胞的活化是免疫反應的重要過程，但不同亞型的Th細胞對于類風濕關節炎有著不同的作用。近年來，越來越多的研究證實了Th17、Treg細胞在類風濕關節炎發病過程中的關鍵作用。

3.1 Th17細胞 Th17細胞通過分泌白介素-17(IL-17)、白介素-6(IL-6)、TNF-α，參與類風濕關節炎炎性反應的發生發展[30]。研究表明，IL-17是Th17細胞分泌的重要炎癥介質，可促進中性粒細胞分化、成熟，并可誘導其他炎性因子的表達，進而引起炎性細胞浸潤和局部組織損傷，而這些炎性因子通過反饋作用使滑膜組織中的Th17細胞進一步增殖[31-32]。同時，IL-17可通過促進核轉錄因子-κB受體活化因子配體(RANKL)的表達，使破骨細胞上核轉錄因子-κB受體活化因子(RANK)的增生異常活躍，從而間接提高破骨細胞的表達及分化，增加其活性，參與骨侵蝕等過程，導致類風濕關節炎患者軟骨和骨質的破壞[33-35]。

楊培等[36]給予膠原誘導性關節炎(CIA)大鼠滋腎通絡方，研究發現，CIA大鼠細胞血清IL-17 mRNA和蛋白表達降低(P<0.05)，提示滋腎通絡方能夠通過降低炎癥因子IL-17的分泌以及抑制IL-17 mRNA的表達，直接抑制Th17細胞的分泌和分化功能，從而發揮抑制免疫炎癥的作用。安玉蘭等[37]用金匱腎氣丸聯合補中益氣湯加減治療脾腎兩虛證患者，治療后發現，患者Th17、IL-17水平降低(P<0.05)，結果表明，金匱腎氣丸聯合補中益氣湯加減可以調節免疫炎癥反應，從而改善患者臨床癥狀。楊敏美等[38]給予CIA大鼠復原益腎湯，結果發現，中藥組CIA型大鼠血清IL-17、TNF-α水平降低(P<0.05)，表明復原益腎湯可以通過抑制IL-17、TNF-α的分泌，抑制炎癥、調節免疫以及修復骨組織，從而改善類風濕關節炎臨床癥狀、緩解病情。

綜上所述，補益脾腎法可以通過降低類風濕關節炎患者體內炎癥因子IL-17的水平，直接抑制Th17細胞的分泌及分化功能，從而減輕炎性反應，發揮免疫炎癥抑制的作用，提高臨床療效。

3.2 Treg細胞 Treg細胞具有免疫調節或免疫抑制功能[39]。Treg細胞通過主動調節，抑制類風濕關節炎患者體內潛在的自身反應性T細胞的激活與增殖，從而調節機體的免疫功能[40]。研究表明，CD4+CD25+調節性T細胞(CD4+CD25+Tr)是一種與類風濕關節炎發病密切相關的T細胞亞群，類風濕關節炎患者血清中CD4+CD25+Tr水平降低或功能減弱，會促進類風濕關節炎的發生發展[41]。同時，Treg細胞可以通過分泌白介素-10(IL-10)和TGF-β，抑制T細胞和抗原呈遞細胞的功能，減少炎性因子的產生和抗體的分泌，以此來抑制類風濕關節炎患者體內的炎癥反應，從而起到負性免疫調節作用[42-43]。

劉淑清等[44]采用益氣補腎活血方對60例類風濕關節炎患者進行治療，經治療后發現，與對照組比較，治療組患者血清CD4+CD25+Tr水平升高(P<0.05)，表明益氣補腎活血方可以通過提高患者體內CD4+CD25+Tr的水平，進而增強相關細胞因子的抑炎效應，抑制患者體內炎癥反應，以此來緩解關節疼痛等癥狀。何奕坤等[45]采用補腎解毒通絡方對類風濕關節炎患者進行治療，治療后發現，患者TGF-β1水平較治療前升高(P<0.05)，表明補腎解毒通絡方能夠通過提高類風濕關節炎患者血清TGF-β1水平，從而起到抑制免疫細胞的作用，減少其他炎性因子的釋放，從而阻止類風濕關節炎發病的進程。林琳[46]給予CIA大鼠補腎通督膠囊，發現大鼠體內CD4+CD25+Tr、TGF-β、IL-10水平升高(P<0.05)，表明補腎通督膠囊可以通過調節血清中CD4+CD25+Tr水平及炎性因子TGF-β、IL-10水平，從而增強Treg細胞功能，抑制體內炎性反應，以此來改善癥狀、緩解類風濕關節炎病情。

因此，補益脾腎法可以通過提高血清CD4+CD25+Tr水平或者提高IL-10和TGF-β水平，來增強Treg細胞功能，以此來抑制相關炎性因子的促炎效應，抑制類風濕關節炎患者體內炎性反應，從而改善患者的臨床癥狀。

3.3 Th17/Treg細胞平衡 Th17細胞及其分泌的炎性因子有促炎效應，而Treg細胞及其分泌的炎性因子有抑炎效應，2種細胞之間為相互抑制、相互拮抗的關系，共同維持機體免疫的平衡狀態[47-49]。研究發現，若機體內Th17細胞增加或Treg細胞減少，則免疫動態平衡被打破，則可能導致類風濕關節炎的發生[50]。因此，Th17/Treg的不平衡狀態是導致類風濕關節炎發病的重點。

黃琳等[51]給予CIA大鼠健脾祛風除濕方，發現CIA大鼠的關節腫脹度評分、CRP、ACPA及Th17/Treg比值降低(P<0.05)，表明運脾祛風除濕方可用于治療類風濕關節炎，其機制可能是緩解關節癥狀，降低炎癥因子，維持Th17/Treg免疫平衡。朱陽春等[52]采用補腎通督膠囊對類風濕關節炎患者進行治療，發現患者Th17、Th17/Treg水平降低，而Treg、TGF-β、IL-10水平升高(P<0.05)，表明補腎通督膠囊可以通過改善血清中炎性因子水平來降低Th17/Treg比值，使Th17/Treg向Treg方向偏移，從而緩解類風濕關節炎患者的病情。董文哲等[53]采用新風膠囊對脾虛濕盛證類風濕關節炎患者進行治療，發現患者Th17/Treg水平及IL-17 mRNA表達降低(P<0.05)，表明新風膠囊可通過降低Th17/Treg水平，從而抑制炎癥反應，延緩炎性因子對局部組織的破壞，改善滑膜炎癥。

綜上所述，維持Th17/Treg平衡狀態對治療類風濕關節炎是必需，抑制Th17細胞、增強Treg細胞功能以使Th17/Treg細胞恢復平衡是治療重點。

4 結語

類風濕關節炎屬于祖國醫學“痹證”“尪痹”等范疇，其病因病機為內因、外因合而為痹，內因中又以脾腎為關鍵，因此在治療過程中，應遵循從脾腎論治的治療思路，重視健脾化濕、補腎益精之法，使先天與后天相互資生，祛邪外出，則外邪不可內擾。當代中醫結合先進的醫學檢測方法，通過檢測相關炎癥指標及免疫細胞因子判斷中醫治療類風濕關節炎的效果并了解其作用機制。研究發現，補益脾腎法能夠通過調節Th17細胞、Treg細胞及其分泌的細胞因子和維持Th17/Treg動態平衡，來調控機體免疫，抑制炎癥反應，緩解類風濕關節炎患者的臨床癥狀。但目前補益脾腎法調節機體免疫仍存在問題，①類風濕關節炎的發病機制非常復雜，目前尚不明確；②中藥及復方有效成分復雜，治療類風濕關節炎也是通過多個靶點或共同作用而發揮藥效，因此目前無法明確闡明Th17/Treg平衡與中醫治療類風濕關節炎的具體作用機制。因此，如何采用當前的研究手段剖析其具體作用機制、進行更深層次的研究及其如何更好的發揮中醫在類風濕關節炎治療中的特色，是未來研究工作的重點。