非編碼RNA在胃癌糖酵解中作用的研究進展

凌暉， 李維， 熊逸葦， 顏麗莎， 張淑榆

(南華大學衡陽醫學院 1.腫瘤研究所,2.2018級臨床醫學系，3.2019級臨床醫學系，湖南省衡陽市 421001)

胃癌是全球范圍內的一種重要癌癥，多數胃癌患者到晚期才能被確診，且預后較差[1]。癌細胞較正常細胞代謝更活躍，增殖率更高，能抗凋亡。實體腫瘤的主要代謝表型，從線粒體氧化到糖酵解被稱為有氧糖酵解。有氧糖酵解可促進腫瘤的發生、侵襲、血管生成和遠處轉移[2]。抑制有氧糖酵解可能是一種很有前途的抗腫瘤治療方式。

非編碼RNA(ncRNA)分為小核仁RNA(SnoRNA)、微小RNA(miRNA)、環狀RNA(circRNA)和長鏈非編碼RNA(lncRNA)，其中主要是miRNA、lncRNA和circRNA在葡萄糖代謝重編程過程中起著關鍵作用[3-5]。研究表明，lncRNA、circRNA可直接或通過與miRNA競爭作為競爭性內源性RNA(ceRNA)，調控靶基因的表達，進一步調節胃癌糖酵解[4-5]。本文重點綜述了與糖酵解途徑相關ncRNA在胃癌中的最新研究進展。

1 miRNA調控胃癌糖酵解

1.1 miRNA調控糖酵解相關酶

miR-513a3p調控己糖激酶2(HK2)抑制胃癌細胞增殖和糖酵解[3]。miR-646靶向6磷酸果糖激酶2(PFKFB2)調節胃癌細胞生長[6]。研究表明，丙酮酸激酶M2(PKM2)是miR-326-3p/miR-330-5p的靶點之一，PKM2作為有氧糖酵解途徑中的限速酶，加速胃癌細胞的葡萄糖攝取，提高細胞活力[7]。丙酮酸脫氫酶激酶1(PDK1)是miR-4290的靶點，PDK1過表達增強有氧糖酵解和胃癌增殖[8]。研究發現，miR-34a可以調節乳酸脫氫酶A(LDHA)來控制糖酵解[4]。

1.2 miRNA調控轉錄因子

轉錄因子(HIF-1α)影響糖酵解過程，被鑒定為miR-138-5p的靶基因，可能參與調節低氧誘導的5-FU耐藥[5]。miR-12116在胃癌細胞中通過與轉錄因子CMTM2相互作用，參與了LINC01391對細胞遷移、侵襲和有氧糖酵解的抑制作用[9]。miR-195通過轉錄因子CREB1對胃癌細胞糖酵解和凋亡起調控作用[10]。circUBE2Q2/miR-370-3p軸可通過STAT3促進胃癌惡性進展[11]。

1.3 其他

miRNA通過改變蛋白激酶如PRKAA1[12]、MAPK1[13]、腫瘤轉移相關基因MYH9的表達來調節胃癌的糖酵解[14]。miR-139-5p通過調節PRKAA1的表達來抑制糖酵解[12]。抑制miR-665可通過負調節MAPK1以消除芍藥醇對阿帕替尼耐藥的胃癌細胞惡性表型的抑制作用[13]。胃癌組織中MYH9表達與miR-186-5p表達呈負相關，MYH9與細胞增殖和遷移能力、糖酵解酶密切相關[14]。

2 lncRNA調控胃癌糖酵解

2.1 lncRNA調節糖酵解相關酶

lncRNA H19通過microRNA-519d-3p/LDHA軸激活有氧糖酵解，進而促進胃癌細胞的增殖和免疫逃逸[15]。lncRNA-SNHG7干擾miR-34a上調LDHA的表達從而降低胃癌細胞對順鉑的敏感性[4]。lncRNA HAGLR海綿吸附miR-338-3p通過靶向LDHA-糖酵解途徑促進胃癌的5-FU耐藥[16]。lncRNA Dlx6反義RNA1(DLX6-AS1)在胃癌組織和胃癌細胞系中高表達，通過靶向miR-4290和PDK1調控胃癌糖代謝和細胞生長[8]。LINC00242通過調節miR-1-3p/G6PD軸，促進有氧糖酵解，從而誘導胃癌細胞增殖[17]。

2.2 lncRNA調節轉錄因子

lncRNA可通過調控轉錄因子如HIFs[18]、CMTM2[9]、CREB1[10]等的表達影響糖酵解途徑和胃癌的進展。Xu等[18]發現，HIF-3A是HIF-1的靶基因，lncRNA HAND2-AS1通過調節miR-184/HIF3A信號通路抑制缺氧誘導的胃癌細胞增殖、遷移和侵襲能力及糖酵解過程。研究發現，LINC01391通過靶向miR-12116/CMTM2軸抑制胃癌有氧糖酵解和腫瘤形成[9]。Yan等[10]研究表明，IGF2-AS敲低作為miR-195的分子海綿調控CREB1表達，從而抑制糖酵解并促進胃癌細胞凋亡。

2.3 其他

lncRNA還能調節蛋白激酶如PRKAA1[12]、MAPK1[13]等，進而調控胃癌糖酵解過程。Sun等[12]揭示LINC00152/miR-139-5p通過靶向PRKAA1調控胃癌細胞的有氧糖酵解。Li等[13]表明LINC00665/miR-665靶向MAPK1參與丹皮酚逆轉胃癌細胞帕替尼耐藥的過程。

3 circRNA調控胃癌糖酵解

3.1 circRNA調節糖酵解相關酶

敲除CircBFAR通過調節miR-513a-3p/HK2軸抑制胃癌細胞增殖和糖酵解[3]。circATP2B1降低miR-326-3p/miR-330-5p對PKM2的抑制作用，從而促進胃癌細胞的有氧糖酵解和增殖[7]。CircFLNA作為miR-646的海綿通過靶向PFKFB2促進胃癌的增殖、轉移、糖酵解和抑制凋亡[6]。

3.2 circRNA調節轉錄因子

circRNA可調節轉錄因子HIFs[5]、STAT3[11]等依賴的糖酵解。研究發現，circNRIP1作為miR-138-5p海綿，通過調節HIF-1α依賴的糖酵解來增強缺氧誘導的對5-FU的抗性[5]。Yang等[11]闡明circUBE2Q2通過調節STAT3介導的自噬和糖酵解，促進胃癌的惡性進展。

3.3 其他

circRNA通過調控蛋白激酶等依賴的糖酵解在胃癌中發揮促癌作用。Liu等[14]發現，circ-NRIP1通過miR-186-5p調節MYH9，加速糖酵解和胃癌進展。Chen等[19]表明，circC6orf132作為miR-873-5p海綿，上調PRKAA1表達從而發揮促癌作用。相反，有些circRNA通過調控抑癌基因、受體蛋白等發揮抑癌作用。蔡娟等[20]研究提示，circSMARCA5通過競爭性結合miR-4295上調PTEN表達，調控細胞糖酵解，從而抑制胃癌細胞的增殖和侵襲。Zheng等[21]揭示，circ_0003159通過直接結合miR-221-3p/miR-222-3p來富集LIFR的水平，從而發揮抑癌效果。

4 糖酵解相關的ceRNA網絡

4.1 lncRNA-miRNA-mRNA功能網絡

有些lncRNA-miRNA-mRNA功能網絡調控糖酵解在胃癌中發揮促癌作用[4,16]。lncRNA SNHG7/miR-34a/LDHA-糖酵解軸介導順鉑耐藥[4]；lncRNA HAGLR海綿miR-338-3p靶向LDHA-糖酵解途徑促進胃癌對5-FU耐藥[16]；lncRNA H19/microRNA-519d-3p/LDHA[15]、DLX6-AS1/miR-4290/PDK1[8]、LINC00242/miR-1-3p/G6PD[17]、LINC00152/miR-139-5p/PRKAA1[12]等lncRNA-miRNA-mRNA功能網絡均通過刺激有氧糖酵解，從而誘導胃癌細胞的增殖；IGF2-AS靶向miR-195/CREB1軸促進糖酵解，抑制胃癌細胞凋亡[10](表1)。然而有些lncRNA-miRNA-mRNA功能網絡調控糖酵解在胃癌中發揮抑癌作用，HAND2-AS1充當miRNA海綿作用抑制胃腺癌細胞增殖和有氧糖酵解[18]；lncRNA LINC01391靶向miR-12116/CMTM2軸抑制有氧糖酵解，最終逆轉胃癌發生[9]；丹皮酚通過LINC00665/miR-665/MAPK1軸抑制阿帕替尼耐藥胃癌細胞的惡性增殖[13](表1)。

表1 lncRNA作為胃癌糖酵解中ceRNA的作用機制

4.2 circRNA-miRNA-mRNA功能網絡

胃癌中多數調節糖酵解的circRNA-miRNA-mRNA功能網絡具有發揮促癌作用[3]，如circBFAR/miR-513a-3p/HK2[3]、circFLNA/miR-646/PFKFB2[6]、circATP2B1/miR-326基因簇[7]、circ-NRIP1/miR-186-5p/MYH9[14]等可提高胃癌增殖能力；circNRIP1海綿miR-138-5p通過HIF-1α依賴的葡萄糖代謝維持缺氧誘導的對5-氟尿嘧啶的耐藥[5]；circ_0006089/miR-361-3p/TGFB1[22]等促進胃癌侵襲和轉移。circRNA UBE2Q2/miR-370-3p/STAT3[11]、circC60rf132/miR-873-5p/PRKAA1[19]等加速了胃癌的進展(表2)。然而，也有些circRNA-miRNA-mRNA功能網絡發揮著抑癌作用，如circSMARCA5通過miR-4295/PTEN軸調控糖酵解抑制胃癌細胞增殖和侵襲[20]。circ_0003159通過競爭性地與miR-221-3p/miR-222-3p結合，上調LIFR的表達，從而阻斷胃癌的發生發展[21](表2)。

表2 circRNA作為胃癌糖酵解中ceRNA的作用機制

5 糖酵解相關ncRNA在胃癌中的臨床應用前景

5.1 miRNA

miRNA在許多癌癥類型中都存在失調狀態，可能成為潛在的治療靶點。研究發現，miR-34a[4]、miR-665[13]等參與lncRNA調控胃癌的化療耐藥。miR-30a-5p通過靶向URGCP基因抑制胃癌細胞生長和糖酵解，可作為未來胃癌治療的新靶點[23]。

5.2 lncRNA

lncRNA SNHG7[4]、HAGLR[16]、LINC00665[13]等lncRNA參與胃癌糖酵解的化療耐藥調控。lncRNA SNHG7通過miR-34a/LDHA-糖酵解軸介導胃癌的順鉑耐藥[4]。lncRNA HAGLR海綿miR-338-3p通過靶向LDHA-糖酵解途徑促進胃癌對5-FU耐藥[16]。丹皮酚可能是一種潛在的逆轉胃癌阿替尼耐藥的藥物，其機制與LINC00665/miR-665/MAPK1軸密切相關[13]。LINC01391與胃癌患者預后相關，可成為胃癌的潛在治療靶點[9]。H19[15]、DLX6-AS1[8]、LINC00242[17]、IGF2-AS[10]和LINC00152[12]在胃癌中起促癌作用，而HAND2-AS1[18]起抑癌作用，均有成為胃癌患者治療靶標的潛力。

5.3 circRNA

研究circRNA與胃癌的關系，有助于進一步闡明胃癌的發生機制，有望為胃癌的靶向治療提供新的思路。靶向circNRIP1聯合5-FU治療可顯著改善胃癌患者的預后[5]。circUBE2Q2可能與胃癌預后有關[11]，circBFAR[3]、circFLNA[6]、circATP2B1[7]、circ-NRIP1[14]、circC60rf132[19]、circ_0006089[22]等在胃癌中發揮了促癌作用，而circSMARCA5[20]、circ_0003159[21]等具有抑癌功能，以上circRNA都可能是胃癌治療的潛在生物標志物和靶點。

6 總結與展望

葡萄糖是人體正常代謝時必需的營養成分，也是癌細胞的主要食物，癌細胞利用糖酵解以獲得快速的增殖和擴散的能量。葡萄糖代謝的重編程是胃癌的標志之一，與胃癌的發生、發展和預后不良密切相關。阻止糖酵解途徑能夠有效抑制腫瘤細胞的增殖甚至殺傷腫瘤細胞，因此胃癌糖酵解相關酶可能成為潛在的治療新靶點。

ncRNA在葡萄糖代謝重編程中的作用提供了腫瘤發生的新視角和潛在的治療靶點。本文總結了ncRNA對糖酵解過程的調控機制，發現許多的miRNA、lncRNA、circRNA都可作用于胃癌的糖酵解，且有些lncRNA、circRNA通過作為miRNA誘餌或者海綿以調節靶基因表達來發揮作用。此外，ncRNA可能通過調節糖酵解影響胃癌細胞的耐藥，或者成為胃癌患者的預后因子，也可能成為胃癌的潛在治療靶點，具有較好的臨床開發應用潛力。

目前對胃癌糖代謝相關的ncRNA的研究有限，尤其是lncRNA和circRNA的作用亟待探索。雖然RNA藥物的應用前景非常廣闊，但是RNA藥物的研發也面臨著巨大的挑戰。