肝細胞生長因子是“乙癸同源”可能的物質基礎探討

寧 港，吳 悔，李波男，石若冰，周 興*

（1.湖南中醫藥大學，湖南 長沙 410208；2.湖南中醫藥大學第一附屬醫院男科，湖南 長沙 410007）

中醫學認為，“乙木”屬肝，“癸水”屬腎，“乙癸同源”又被稱為“肝腎同源”。 早在《黃帝內經》中就有關于“肝腎同源”理論的相關記載，《素問·五運行大論》指出：“北方生寒，寒生水，水生咸，咸生腎，腎生骨髓，髓生肝”。 可見腎通過骨髓與肝產生聯系，構成中醫學的“母子”關系。 李中梓在《醫宗必讀·乙癸同源論》中提出：“東方之木，無虛不可補，補腎即所以補肝。 北方之水，無實不可瀉，瀉肝即所以瀉腎……然木既無虛，又言補肝者，肝氣不可犯，肝血自當養也……水既無實，又言瀉腎者，腎陰不可虧，而腎氣不可亢也。氣有余者伐之，木之屬也。伐木之干，水賴以安。夫一補一瀉，氣血攸分，即瀉即補，水木同府”，并據此總結出“益腎水以補肝血，瀉肝氣以驅腎邪”的肝腎互治理論，得到了后世醫家的普遍認可，被用來廣泛指導臨床疾病的診治[1]。 肝細胞生長因子（hepatocyte growth factor, HGF）是一種多效性的生長因子，在促進肝細胞再生與損傷修復[2-3]、改善生殖[4]等方面均發揮作用。 因此，HGF 是否為中醫肝、腎之間溝通聯系的紐帶，是否為“乙癸同源”的可能物質基礎，本文將進行初步探索。

1 “乙癸同源”理論對于臨床疾病特別是男科疾病的指導意義

隨著對“乙癸同源”理論的研究，從肝腎論治疾病越來越受到重視，并取得了良好的臨床療效。 如女童性早熟、帕金森病、灼口綜合征等臨床疾病的發生與肝腎二臟的功能失調密切相關，或因腎虛無以制陽、相火妄動而致性早熟，或因肝腎不足、筋脈失養而致帕金森病，或因肝腎陰虛、虛火上炎而致灼口綜合征[5-7]。 由此可見，在“乙癸同源”理論的指導下，從肝腎入手可以為臨床疾病的診治提供新的思路與解決辦法。

中醫學認為，男子以腎為先天。 近年來，“乙癸同源”理論在指導男科疾病的診治上同樣發揮重要作用，如勃起功能障礙、男性不育癥、男性更年期綜合征、前列腺增生癥和慢性前列腺炎等男性常見疾病。 譚新華認為肝腎二臟的功能失調是導致年輕男性陽痿的主要原因，治療上主張肝腎為本，兩者兼顧[8]。曹繼剛從肝腎關系入手，認為男性不育或因寒邪中腎，寒凝水結導致精氣閉阻；或郁久化熱，水與熱結，水熱熾盛，熱灼精液；或肝陰虛導致內熱擾精；或肝氣虛導致疏泄不及，精液排泄不暢[9]。 崔云在治療男性更年期綜合征上著眼于“肝腎同源”，以補腎疏肝、調和氣血為主[10]。張春和從“肝腎同源”理論出發，認為前列腺增生主要由于腎氣虧虛不能滋養肝血，導致肝臟功能失調，氣滯血瘀為患，在治療上主張“疏肝，補腎，活血”互用[11]。 此外，譚新華還認為前列腺炎的發生主要是由外感濕熱，蘊久成毒敗精，日久化為瘀濁所致，臨床常治以補腎化濁，瀉肝解毒[12]。 由此可見，“乙癸同源，肝腎同治”的理論已經得到了廣泛的應用，并被證實可以有效指導男性相關疾病的診治。

2 HGF 與肝的相關性

2.1 “肝主升發”與HGF 促進肝臟細胞再生及損傷修復

“肝主升發”。 肝在五行中屬于木，通于春氣，具有生生不息的特性。 其“升發”之性可以激勵并促進肝臟的“生發”之性，即促進肝再生及損傷修復過程[13]。

研究表明，通過靜脈注射重組人HGF 到肝切除小鼠中時，可以明顯增強肝細胞的復制[14]；內化素B蛋白可刺激肝切除大鼠的肝細胞增殖再生，這與激活HGF 受體依賴性MAPK 信號通路有關[15]；研究表明，非編碼的單鏈RNA 分子與肝臟疾病中的纖維化過程有關， 其中miR-202 可負調控靶基因HGF的表達，增加纖維化因子及Ⅰ型膠原的表達水平，促進肝纖維化損傷的病理過程[16]。

2.2 “肝主筋”與HGF 促進關節軟骨及韌帶肌腱損傷修復

“肝主筋”“諸筋皆屬于節”。 中醫學所說的“筋”包括肌腱、韌帶、筋膜、軟骨關節等[17]。骨骼關節的濡養離不開肝腎二臟的精血充盈。肝血充，腎精足則筋骨自利；肝腎虧，精血虛，則筋骨失養，關節不利。 所以骨骼關節疾病的發生，多責之肝腎，或肝血虛而致筋骨失于濡養，或肝氣郁結而致血不養筋，或腎精不足而致肝血不充，筋脈失養。 如絕經后骨質疏松癥、膝骨關節炎、腰椎小關節骨關節炎及陽痿的發生都與肝腎密切相關[18-21]。

通過研究，已經在骨骼、關節軟骨以及滑膜組織中發現HGF 及其受體c-Met 的表達[22]。 HGF 與“肝主筋”的聯系主要體現在：（1）促進關節軟骨的損傷修復。 通過低硒條件和T-2 毒素構建大鼠大骨節病模型發現，低硒組、T-2 毒素組、低硒+T-2 毒素組大鼠的關節軟骨及骺板軟骨中HGF 及c-Met 陽性表達率與常規組比較均有增加（P＜0.05），因此，推測HGF及c-Met 參與了軟骨關節細胞的損傷修復[23]；在研究HGF 對兔關節體外培養軟骨細胞的作用中發現，HGF 對關節軟骨細胞有明顯促增殖作用[24]；此外，在對髕股關節軟骨缺損的實驗大耳白兔注射HGF后，發現其缺損組織修復明顯較對照組快（P＜0.05），且修復質量更好（P＜0.05）[25]。 （2）促進韌帶肌腱的損傷修復。 研究表明，對實驗大鼠的韌帶損傷傷口注射HGF 相比對照組注射生理鹽水，其韌帶恢復后的膠原纖維直徑、極限負荷、軸向剛度均優于對照組（P＜0.05）[26]；肌腱損傷修復功能在與肌腱干細胞合用時效果更顯著，可能與抑制TGF-β1 誘導的信號通路（p38 MAPK、Smad2/3、ERK1/2）而減少炎癥和纖維化有關[27]；也有研究表明，HGF 可促進肌腱源性干細胞增殖且促進作用與HGF 濃度呈正相關[28]。

綜上所述，HGF 具有的促進肝細胞再生及損傷修復、關節軟骨及肌腱韌帶的損傷修復與中醫學“肝主升發”“肝主筋”存在高度一致性，通過研究也很好地證實了這些一致性。 由此推測，HGF 可能是肝發揮其生理作用的重要物質基礎之一。

3 HGF 與腎的相關性

“腎藏精，主生殖”。 腎為先天之本，腎之精氣旺盛是產生孕育之力的根本。 肝血充，腎精足，精血互化，則天癸充盈，生殖功能穩定。 越來越多的證據表明，HGF 與中醫學“腎主生殖”的功能存在聯系，并可對生殖功能產生多方面的調節作用。

3.1 HGF 調控男性生殖功能

HGF 調控男性生殖主要包括：（1）調節精子發生及精子質量。 HGF 調控精子的發生可能與參與生精細胞凋亡調控及影響附睪內精子獲能相關[29]；研究顯示，HGF 可以調節生殖細胞有絲分裂活性促進精原細胞的產生，并且在大鼠的精原性生殖細胞到精子形成過程中始終存在c-Met 的表達[30]；實驗研究顯示，HGF 組小鼠的精子活力、濃度較模型組相比明顯升高（P＜0.05），精子畸形率則降低（P＜0.05）[31]；與對照組比較，各濃度砷染毒組大鼠附睪組織中HGF及c-Met 表達均下降（P＜0.05），且精子頂體完整率降低，畸形率升高（P＜0.05）[32]。 （2）調控睪丸微環境。研究證實， 大鼠睪丸間質細胞表達HGF 受體c-Met，并可影響類固醇生成途徑，顯著增加間質細胞分泌的睪酮數量對生殖發育產生促進作用[33]；RICCI 等[34]研究表明，HGF 可顯著減低間質細胞的凋亡，并可促進間質細胞分化；研究表明，支持細胞可以分泌HGF 調 節 哺 乳 動 物 睪 丸 發 育[35]；CATIZONE 等[36]同樣已經證實HGF 對管周肌樣細胞存在調控作用。

3.2 HGF 調控女性生殖功能

HGF 調控女性生殖主要包括：（1）改善卵巢功能。 DING 等[37]發現，HGF 可改善自然衰老的卵巢功能而對生殖產生有利影響；唐立明等[38]研究表明，與模型組比較，左歸丸33 g/kg 組大鼠生成卵泡數、黃體數及血管數明顯上升（P＜0.05），且HGF、c-Met 表達明顯升高（P＜0.05），推測左歸丸可通過上調HGF及c-Met 的表達促進大鼠卵巢血管生成，改善大鼠卵巢功能。（2）確保胚胎良好發育。研究表明，妊娠糖尿病產婦胎盤組織中HGF 蛋白表達水平明顯低于正常對照組，且與miR-508-3p 表達水平呈負相關（P＜0.05），而miR-508-3p 的高表達與妊娠期糖尿病進展相關[39]；miR-130b-3p 可通過負調控HGF 的表達而降低妊娠期子癇的發生率提高生育質量，抑制miR-130b-3p 表達可以促進HGF 的表達進而促進妊娠滋潤層細胞的增殖、轉移與浸潤能力[40]；與正常妊娠組相比較，子癇前期非重度組及重度子癇前期組的HGF 水平降低（P＜0.05），可能加重子癇的病情[41]；研究顯示，300 名稽留流產女性受檢者絨毛組織中的HGF 陽性表達率明顯低于正常早孕女性受檢者(P＜0.05)，推測稽留流產與HGF 低表達具有相關性[42]。

綜上所述，HGF 對于生殖功能的影響是多方面的，在調控精子發生及精子質量、調控睪丸微環境和改善卵巢功能、維持胚胎良好發育等方面廣泛發揮作用。因此，推測HGF 可能是腎發揮“藏精、主生殖”作用的重要物質基礎之一。

4 補益肝腎與HGF 的產生

此外，補益肝腎與HGF 的產生也存在相關聯系。 一方面，單用補腎中藥可以引起HGF 的顯著改變。隆獻[43]發現采用六味地黃湯灌胃干預后，大鼠殘余腎組織中HGF 蛋白水平顯著提高；唐立明等[38]發現補腎填精的左歸丸可有效提高大鼠體內的HGF 水平，并由此促進大鼠卵巢血管生成而改善大鼠卵巢功能；吳學敏等[44]發現經過益腎化瘀方治療后的糖尿病腎病患者血清HGF 水平明顯升高；魏曉露等[45]發現予以扶腎降濁方干預后，大鼠腎組織中HGF 蛋白表達水平顯著升高。 另一方面，單用補肝中藥也可影響體內HGF 表達水平。 徐彩霞等[46]通過予以肝癌患者口服加味逍遙散，其血清HGF 水平顯著升高；謝丹[47]通過對大鼠灌胃歸芪方，觀察到其血清HGF 水平相比對照組顯著升高，歸芪方中重用當歸，入肝經，補血活血；徐蓮等[48]通過對體外培養的小鼠毛囊器官模型予以不同濃度的何首烏、女貞子等混合中藥提取物，中藥混合提取物促進了毛乳頭細胞分泌HGF。 最后，聯合使用補肝腎中藥可顯著影響HGF 的表達。 羅俊華[49]發現予以地五養肝方治療可以提高肝組織HGF 的表達，方中重用熟地黃、五味子，并入肝腎二經，肝腎同養。 胡毓詩等[50]通過對大鼠灌胃補肝腎、續筋骨類中藥，觀察到軟骨組織中HGF 的表達顯著升高，方中白芍為君，養血斂陰、柔肝止痛，三七、續斷補肝腎、強筋骨，黃芪、紫河車益氣養血、溫補腎精。

上述結果表明，單用補腎、補肝中藥或者聯合使用補益肝腎中藥治療，都可以促進HGF 的產生，據此推測，HGF 可能是補益肝腎中藥對人體產生影響的重要物質基礎之一。這也為HGF 與“肝腎同源”理論的相關性提供了進一步的證據。

5 結語

“乙癸同源”理論的發展源遠流長，對于臨床疾病的指導價值已經得到廣泛認可。 HGF 是一種多功能的生長因子，其與中醫肝、腎具有以下的功能相似性：第一，HGF 促進肝臟細胞再生與損傷修復的功能與“肝主升發”的生理特性存在相似性；第二，HGF促進軟骨關節及韌帶肌腱損傷修復的功能與“肝主筋”的生理特性存在相似性；第三，HGF 在促進生殖功能（調控精子發生及精子質量、調控睪丸微環境和改善卵巢功能、維持胚胎良好發育）的作用與“腎藏精，主生殖”的生理功能具有相似性；第四，通過補益肝腎的治法可以促進體內HGF 的產生。 根據HGF與中醫肝、腎二臟在生理與功能上存在的一致性，提出HGF 可能是“乙癸同源”物質基礎的假說，這為進一步研究“乙癸同源”理論提供了一個新的潛在的方向。 當然，假說是否可行，還需要設計更多的實驗進行驗證探索。 同時，本文也只是簡單總結了HGF與肝、腎二臟主要生理功能的一致性，具體的相互影響通過何種細胞通路實現以及其他生理功能是否也具有相似的一致性，還有待研究探討。