磁共振成像在預測急性缺血性腦卒中預后中的研究進展

歐陽烽，王博，陳曄，尹明雪，曾獻軍

作者單位：南昌大學第一附屬醫院影像科，南昌330006

腦卒中是我國居民死亡的首位病因[1]。在過去的數十年里，我國腦卒中患者數量明顯上升，據推測，到2030 年我國腦卒中事件的發生率相較2010 年將升高約50%[2]。目前腦卒中患者的治療康復仍面臨著很大的挑戰，如何提高腦卒中患者預后依舊是一個重大的公共衛生問題[3]。

腦卒中被定義為由血管原因引起的急性中樞神經系統局灶性損傷[4]，大多數為缺血性事件。盡管卒中表現為多種臨床綜合征，但神經影像學檢查是幫助區分卒中亞型和指導治療決策的最重要的生物標志物[5]。本文重點歸納了對急性缺血性腦卒中（acute ischemic stroke, AIS）患者預后有預測意義的一些MRI 指標，旨在加深對MRI 檢查的認識，提高其綜合運用并助力腦卒中康復。

1 基于血流征象的評估

1.1 側支與灌注水平

側支代償水平與再灌注成功率、出血轉化及預后恢復密切相關，被認為是AIS 患者預后的可靠影像預測標志物之一，尤其軟腦膜側支代償水平至關重要，有效的側支循環可限制低灌注腦區向壞死進展[6]。現階段有多種MRI 檢查手段可以反映AIS 患者側支狀況，并且已經發現一些能夠預測預后的指標。

1.1.1 FLAIR血管高信號征

液體衰減反轉恢復（fluid-attenuated inversion recovery, FLAIR）序列是顱腦MRI常規掃描序列。FLAIR血管高信號征（FLAIR vascular hyperintensity, FVH）被定義為局灶性、條狀或蛇形高信號，常見于蛛網膜下腔，相對于腦脊液信號稍低。FVH并不代表血栓，而是提示緩慢或紊亂的軟腦膜側支血流，依然維持著半暗區灌注，限制缺血進展。FVH 越多表明軟腦膜側支代償越豐富，提示相應腦區存在可挽救的腦組織可能性越大[7]。基于有無FVH征象，Dong等[8]發現FVH征陽性（OR=2.12；95%CI：1.13～3.99；P=0.02）可能是前循環AIS患者在90 d 時結局更好的預測因素。基于FVH-擴散加權成像（diffusion-weighted imaging, DWI）不匹配原則，Jiang等[9]發現接受血管內治療后3 個月功能結局良好的AIS 患者具有更高的FVH評分和更小的DWI面積（OR=14.311；95%CI：2.670～76.703；P=0.002）。基于FVH-Alberta 卒中項目早期CT 評分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS）系統，Zhu 等[10]的回顧性研究發現，基線FVH 評分對于靜脈溶栓的AIS-LVO（AIS-large vessel occlusion）患者預后具有很好的預測性能（AUC=0.835），與出院時美國國立衛生院卒中量表（National Institute of Health Stroke Scale, NIHSS）評分和1、3、6 個月時改良Rankin 量表（modified Rankin Scale,mRS）評分呈負相關。基于FVH-ASPECTS 系統，Derraz 等[7]對血栓切除術治療的前循環AIS-LVO 高齡患者回顧性研究發現，較高的FVH 評分與患者3 個月功能結局（OR=1.96；95%CI：1.16～3.32；P=0.01）和死亡率（OR=0.54；95%CI：0.34～0.85；P=0.007）的改善獨立相關。FVH 評分高的患者具有良好的臨床預后，特別是仍處于溶栓時間窗內的AIS 患者，若采取積極的再灌注治療，往往能有較大的獲益。當然，在評估FVH 的預后價值時，應綜合多因素考慮，特別是發病時間和治療前后的差異。

1.1.2 動脈自旋標記

動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）是使用流動的血液作為內源性對比劑來評估腦灌注的一種定量MRI技術，并已被用于識別AIS 患者的側支循環。動脈穿行偽影（arterial transit artifact, ATA）被證實與側支水平相關，皮質ATA 存在提示豐富的軟腦膜側支血流，可減輕缺血進展，減少神經細胞梗死[11]。ATA在ASL圖像上表現為低灌注腦組織周圍的匍匐走行的線樣高信號影，因血管狹窄或閉塞后血流減慢或逆行血流滯留在軟腦膜血管造成。研究[12]發現ASL側支水平與AIS患者的出院時mRS評分下降1分之間顯著相關（OR=5.1；95%CI：1.2～22.15；P=0.03）。Nam 等[13]報道ASL 灌注不足（aOR=2.82；95%CI：1.27～6.27）與AIS 7 d 內缺血復發正相關，并且ATA征被認為是保護因素，而因大血管閉塞形成的近端動脈內高信號征（intra-arterial high-intensity signal,IAS）則被認為是危險因素。另外，Zhang 等[14]發現基于1.5 s和2.5 s經皮穿刺椎間盤髓核切除術（percutaneous lumbar discectomy, PLD）得到的ASL-腦血流量（cerebral blood flow, CBF）圖計算獲得的低灌注體積比（hypoperfusion volume ratio, HVR）可能是AIS 患者72 h 內神經功能惡化的有用預測因子（AUC=0.794），并且推測HVR值可能是血流動力學障礙的標志。Lu等[15]回顧54例接受機械血栓切除術的AIS患者，以術后高于對側130%的血流量增加定義為ASL高灌注，研究發現ASL高灌注與術后再通有關，并且可能是AIS患者90 d時神經系統良好結局的獨立預后標志物(AUC=0.734)。ASL技術能夠無創性評估AIS患者血流動力學，具有取代動態磁敏感對比增強（dynamic susceptibility contrast-enhanced, DSC）灌注的潛力，伴隨著技術的進步，更多有價值的指標將會被發掘。

1.1.3 DSC灌注成像

利用順磁性對比劑成像，基于血腦屏障模型得到半定量的局部腦血流量（regional cerebral blood flow, rCBF）、局部腦血容量（regional cerebral blood volume, rCBV）、平均通過時間（mean transit time, MTT）、達峰時間（Tmax）、峰值時間（time to teak, TTP）等血流動力學參數，這些參數可以對短暫性腦缺血發作（transient ischemic attack, TIA）和AIS 進行評估，并可通過側面反映側支循環情況來指導治療，而TTP 被認為是反映缺血性腦卒中最敏感的指標。Seiler 等[16]基于DSC-MRI 的信號方差開發了一種不依賴觀察者的評估軟腦膜側支的新方法，根據DSC 原始數據時間序號中信號變化的大小，提取代表軟腦膜側支血管的體素來計算側支血管指數（collateral vessel index, CVI），結果發現CVI 是衡量可挽救組織的指標，與灌注核心不匹配率顯著相關，是功能預后良好的獨立預測因子（AUC=0.71）。AIS患者血管內治療后TTP 圖上低灌注體積（AUC=0.90）及體積變化量與90 d 良好功能結局（AUC=0.82）和7 d 內神經系統癥狀改善（AUC=0.86，0.82）有關，比Tmax及術后再通分級預測性能更好[17]。

1.1.4 磁敏感加權成像

磁敏感加權成像（susceptibility weighted imaging,SWI）是利用不同組織間磁敏感性差異來產生對比的成像技術，已被證明可以用于動脈內血栓、預測出血轉化以及側支循環的評估[18]。基于SWI上突出血管征（prominent vessel sign,PVS）進行側支估計在臨床上被證明是可靠的，具有早期預后價值，SWI可以反映AIS病理改變的征象，有助于評估患者早期神經功能改善或惡化。Lee等[19]發現基于SWI 圖像上突出的皮髓質靜脈評分構建的側枝評估系統分級與AIS 患者90 d神經功能預后呈線性負相關（aOR=6.22；95%CI：1.16～33.24；P=0.03），也驗證了PVS 在側支分級的可靠性。以往認為腦微出血與靜脈溶栓后腦出血風險增加和再灌注治療不良預后有關，但是Schlemm 等[20]一項基于雙盲、多中心、隨機的WAKE-UP 試驗數據的研究發現，腦微出血數量與AIS 患者溶栓后癥狀性腦出血風險增加有關（aOR=2.32；95%CI：0.99～5.43；P=0.052），但對90 d 的功能結局沒有明顯影響（aOR=0.99；95%CI：0.59～1.64；P=0.955），遺憾的是研究對腦微出血的量化存在局限，微出血灶量變是否會引發質變從而影響AIS患者再灌注結局有待更大容量的前瞻性多中心研究來驗證。

定量磁化率成像（quantitative sensitivity magnetization,QSM）產生于SWI技術，是一種磁共振鐵定量技術，從相位信息中計算得到組織的磁敏感分布，可用于估計皮質靜脈中的局部氧提取分數（oxygen extraction fraction, OEF）。Dimov 等[22]在8 只麻醉犬類身上進行實驗，獲得正常和缺血狀態下大腦的灌注和DWI 等數據，在后處理QSM 和定量腦血流圖中，量化缺血和正常大腦半球側腦中動脈供血區域的值的變化，結果表明，在磁敏感定量值、腦灌注、梗死體積和腦側支評分的變化之間存在顯著的相關性。此外，Zhang 等[23]發現，梗死核心的OEF值在缺血性卒中的急性期、早期亞急性期和晚期亞急性期均呈下降趨勢，基于QSM+定量血氧水平依賴（QSM plus quantitative blood oxygen level-dependent,QSM+qBOLD）模式的OEF 定量技術，可以提供更多在CBF 和表觀擴散系數（apparent diffusion coefficient,ADC）無法獲得的組織活力的信息，可能有助于更好地管理缺血性卒中患者。OEF已被應用于識別AIS 半暗帶[24]，Uchida 等[25]在一項前循環AIS-LVO的前瞻性研究中，以DSC-MRI灌注-核心不匹配比≥1.8定義半暗帶組織為參照，驗證了QSM 成像識別半暗帶的可行性，并且發現OEF值的增加與患者30 d NIHSS評分下降相關（r=-0.624；95%CI：-0.891～-0.039；P=0.041），具有指導急性缺血性卒中患者治療的潛力。

1.1.5 磁共振血管成像

軟腦膜側支血管是AIS 進展與再通的決定因素，磁共振血管成像（magnetic resonance angiography, MRA）無電離輻射，是評估側支循環的可靠技術，能較好顯示腦血管二級側支循環[26]，對AIS 預后預測有重要意義。Yang 等[27]發現，相比于卷積神經網絡（convolutional neural network, CNN）及密集網絡算法，基于深度學習DD-CNN（dense dilated block-CNN）算法的MRA 圖像特征在評價綜合康復護理對AIS 患者神經康復的方面具有良好的應用價值，其平均Dice 相似系數、敏感度及準確度最高，分別為97.8%、96.8%和97.9%。

1.2 腦血管反應性

腦血管反應性（cerebrovascular reactivity, CVR）是腦血流儲備狀態的重要指標，代表著腦血管適應灌注壓的變化通過自我調節能力或代償來維持腦血流穩定的能力，如果這種自我調節能力耗盡，將大大增加腦梗死的風險，各種臨床癥狀也與腦灌注的急慢性變化有關[28]。目前檢測CVR 的方法有很多[29]，包括核醫學、經顱多普勒超聲及放射學檢查在內的諸多手段，其中應用最廣泛的是乙酰膽堿負荷與增加CO2水平后的腦灌注影像學檢查。研究發現[30]，CVR 狀態與AIS 患者的癥狀改善和預后恢復有著緊密的聯系，對神經功能缺損及預后評估具有重要的預測意義。Seb?k等[31]在一項研究大腦后動脈流速與BOLD-CVR 之間關系的前瞻性試驗中發現，在缺血性腦卒中的急慢性階段，BOLD-CVR 可能具有評估缺血性卒中人群復發性缺血事件風險的價值。目前CVR 的研究主要集中在腦小血管疾病，在AIS方面的應用尚不多，其預測價值有待數據驗證。

2 基于血腦屏障完整性的評估

血腦屏障（blood-brain barrier, BBB）破壞是AIS 發生發展過程中常見改變，在AIS 后數小時內，BBB 有一個早期可逆的開放，隨后由于基質金屬蛋白酶和環氧合酶介導的炎癥反應導致血管內皮及細胞外基質破壞，BBB 滲透性升高，繼發血管源性腦水腫、顱內壓增高等一系列嚴重危害生命的病理反應，建立BBB 破壞和預后之間的聯系有助于開發生物標志物和針對性的治療方法[32]。

Nadareishvili 等[33]基于DSC 灌注成像生成BBB 通透性圖，對AIS 患者發病后24 h 和第5 d 進行BBB 評估，結果顯示AIS后24 h（AUC=0.67）和第5 d（AUC=0.77）測量的BBB通透性增加與接受溶栓患者1～3 個月功能結局較差相關，同時證實了第5 d BBB破壞在確定功能結局方面比發病后24 h起著更重要的作用，且第5 d BBB通透性每增加1%，達到良好功能結果的機會就會降低75%。ACTION實驗[34]通過DSC灌注成像量化AIS后24 h的BBB通透性，結果發現較高的BBB通透性與那他珠單抗溶栓5 d（r=0.078；P=0.002）和30 d（r=0.039；P=0.036）的不良mRS相關，logistic回歸發現，卒中后24 h測量的BBB 通透性每增加1%，在90 d 達到良好功能結果的可能性降低一半（OR=0.53；95%CI：0.30～0.95；P=0.032）。滲透性分析（dynamic contrast enhancement, DCE）被認為是目前體內無創評估BBB通透性的最有效技術[35]，轉移常數Ktrans是評估BBB滲透性最有力的指標，這一點在Huang等[36]的大鼠隊列研究中進一步得到了驗證，該研究認為T2 值（F=15.442，P＜0.0001）、T2*值（F=10.402，P=0.003）、T1 值（F=30.887，P＜0.0001）與Ktrans值（F=28.358，P＜0.0001）均可以反映BBB通透性及可視化糖尿病缺血再灌注損傷。可見，AIS 后的BBB 動力學可以為AIS 的未來治療提供新見解。

3 基于腦組織功能狀態的評估

神經可塑性與神經系統的預后密切相關，神經可塑性與神經生成、神經膠質生成、血管生成和神經元重構等機制緊密關聯。目前對腦卒中后神經可塑性的理解主要來自于組織學、免疫組化學等侵入性方法，難以實現動態評估。MRI 能夠無創地監測AIS 后腦組織演變，基于足夠的信號對比可以進行良好的顯示[37]。

3.1 擴散成像

DWI 在AIS 早期診斷中優勢顯著，ADC＜620×10-6mm2/s提示梗死核心，由基線DWI 體積可以預測AIS 患者臨床預后[9,19]。最近一項研究[38]基于AIS 治療前DWI 的影像組學特征通過支持向量機（support vector machine, SVM）分類器構建模型，發現該預測模型對AIS 機械取栓術后預后具有較高的預測價值（AUC訓練集=0.956，AUC測試集=0.801）。Kishi 等[39]利用相對DWI 信號強度（relative DWI signal intensity,DWI-rSI）作為預測血管內取栓術后結局的影像指標，結果發現梗死區高DWI-rSI 是AIS 患者術后不良預后的獨立危險因素（OR=6.84；95%CI：1.13～41.3；P=0.04），該指標可能有助于術前的患者篩選。另有報道[40]稱超高b 值（10 000 s/mm2）DWI 對灰白質新發缺血性病變之間的微小擴散差異極為敏感（AUC=0.872），或可進一步強化DWI的應用價值。

腦白質微結構的完整性與AIS預后結局的內在聯系一直是臨床研究熱點。擴散張量成像（diffusion tensor imaging,DTI）能夠表征水在三維空間中的擴散，推斷神經纖維束狀態，經典參數包括各向異性分數（fractional anisotropy, FA）、平均擴散系數（mean diffusivity, MD）、軸向擴散系數（axial diffusivity, AD）和徑向擴散系數（radial diffusivity, RD）。Moulton等[41]對靜脈溶栓的AIS患者在卒中后24 h進行DTI檢查，使用SVM 構建模型基于上述DTI 各項指標構建3 個月的功能結局的預測模型，發現基于AD 構建的模型準確率最高，這表明AD 反映的AIS 信息可更好地預測功能結局，可能是量化AIS 腦組織微觀結構損傷的更合適的生物標志物。Wilmskoetter等[42]使用多元線性回歸和交叉驗證彈性網絡回歸模型，分析68名慢性卒中失語癥的患者20個與語言相關區域的語言治療前后的關系，證明區域網絡控制理論（network control theory, NCT）的定量方法可以反映殘余語言網絡的狀態及其與其他大腦網絡的相互作用，下額葉區域網絡能夠預測失語癥治療后6 個月的語言恢復。Moulton 等[43]對17 例（運動隊列）和28 例（失語癥隊列）輕至重度AIS 患者在發病后24 h 內進行DTI 檢查，3 個月后采用復合運動評分和失語癥障礙量表評估運動和語言結果，結果提示皮質脊髓束（corticospinal tract, CST）中AD的比例是長期運動結局的獨立預測因子，弓狀束中AD 的比例與年齡和初始失語癥嚴重程度是3 個月失語癥結局的獨立預測因子。Lee 等[44]對70 例AIS 患者發病后第2周及3個月分別進行了DTI檢查和運動功能評估，并提取FA 值作為白質束損傷的量化指標，結果發現CST 的損傷與患者上肢功能恢復顯著相關，當CST 損傷較輕時皮質小腦束（corticocerebellar tract, CCT）與上肢功能恢復呈顯著相關，提示利用CST（R2=0.380）和CCT（R2=0.320）FA 值構建上肢功能恢復預測模型，可以指導AIS患者亞急性期的運動恢復。大腦腦網絡形成新連接的能力可能決定了功能恢復的水平，DTI是量化急性缺血程度及其與功能結局潛在關系的有力手段。此外，包括擴散峰度成像、擴散譜成像等在內的各種先進的高階張量成像模型皆能夠定量神經突觸信息，可提高卒中后神經可塑性的評估能力，在卒中預后預測方面具有巨大的潛在價值[37]。

3.2 血氧水平依賴功能磁共振成像

血氧水平依賴功能磁共振成像（blood oxygen level dependent-functional MRI, BOLD-fMRI）基于BOLD 信號中的低頻段反映大腦內在活動，可用于探討認知相關的大腦功能活動。有研究發現[45]靜息態腦網絡的受損、激活及功能連接改變與失語癥患者的語言受損及恢復有關。BOLD-fMRI 評估可提供腦卒中對運動系統損傷程度的最佳信息，并對腦卒中后的肢體運動恢復具有預測價值，比如卒中后雙手功能的結局及恢復取決于CST 損傷的程度以及初始運動感覺和認知功能障礙[46]。Chen等[47]曾驗證了靜息態功能磁共振成像（resting state-functional MRI, rs-fMRI）在估計AIS 患者再灌注治療后功能和灌注情況的有用性，發現再灌注區域的平均局部一致性值與mRS 評分呈負相關關系（r=-0.523，P=0.027）。Min 等[48]對卒中后1 個月的患者進行rs-MRI 檢查，發現使用rs-fMRI 掃描進行半球間功能連接測量可以為預測卒中康復期間的手部運動恢復提供有用的臨床信息。D'Imperio 等[49]發現，結合臨床、神經生理學和形態學、功能成像評估的研究可能為缺血性卒中后是否有恢復的前景提供更好的預測信息，BOLD-fMRI 指標有助于預測AIS 后的運動功能結局。目前BOLD-fMRI在卒中領域的研究主要集中于病情相對穩定的亞急性與慢性期，可能因為AIS癥狀風險及自主依從性差，難以耐受長時間的掃描，早期的應用更有待將來技術的進步。

3.3 磁共振波譜成像

磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy, MRS）可以無創性測定腦組織化學物質變化，N-乙酰乳糖（N-acetylpartate,NAA）、膽堿（choline, Cho）和肌酸（creatine, Cr）是MRS 上的三種主要代謝物，對于神經系統穩態平衡很關鍵。神經元組織的保存對于卒中康復至關重要，AIS發生后會造成長期的神經元丟失，卒中后MRS 代謝物水平的連續變化可用于監測治療變化，治療后NAA濃度的改變以及與NIHSS評分的潛在相關性支持潛在的治療效果，可能為開發促進組織修復、功能恢復和腦代謝平衡的基于細胞的新療法提供了新機遇。研究表明[50]，MRS 可以通過檢測AIS 相關代謝物的改變來反映區域病理變化，受試著工作特征曲線顯示基于點解析波譜（point resolved spectroscopy, PRESS）長回波/激勵回波采集方式（stimulated-echo method, STEAM）短回波，病灶區N-乙酰天門冬氨酸（NAA）/肌酸（Cr）預測AIS 患者預后的敏感度是57.1%/88.9%、28.6%/66.7%、57.1%/77.8%，特異度是75%/80%、87.5%/80%、87.5%/60%。Mazibuko 等[51]研究了AIS 患者亞急性期神經元丟失的演變模式，通過在AIS 后2、6 和12 周進行MRS 掃描及功能恢復進行評估，結果表明NAA 的進行性下降和Cho、Cr 和乳酸（Lac）的晚期增加可能代表進行性非缺血性神經元丟失、神經元代謝抑制和/或分裂效應，這對運動恢復有不利影響，限制這種持續的亞急性組織損傷可能會改善卒中的恢復，12 周時NAA 和Cho濃度或是AIS后運動恢復的潛在生物標志物。

化學交換飽和傳遞技術（chemical exchange saturation transfer, CEST）基于MRS成像技術發展而來，利用磁化傳遞效應和雙池交換理論測定水分子信號的變化，可以間接獲得大分子的濃度等信息。酰胺質子轉移（amide proton transfer,APT）成像技術是一種新型CEST 技術，主要用于探測蛋白質和多肽等物質的濃度，APT值的大小可以反映pH值的變化，在感測腦組織缺血后pH 值改變方面敏感性高，且不同模型的APT定量技術在區分AIS 病理組織的可重復性和能力存在一定差異[52]。Lin等[53]對發病24～48 h內的AIS患者進行APT加權成像，比較缺血側和對側的APT值變化，結果表明，APT信號差異可用作評估AIS 患者卒中嚴重程度（R2=0.578，P＜0.001）和90 d功能預后的有效工具（R2=0.55，P＜0.001）。

4 結語與展望

目前我們正處于多模式影像成像及人工智能時代，通過組合不同的序列優勢，取長補短，強強聯合，有助于凝練有價值信息。例如各種不同匹配模式的開發，其應用價值也已在Lancet等雜志發表的一些臨床研究中得到了證實[54-55]。除此之外，包括SWI+DWI、結構MRI+DWI+fMRI等在內的組合模式的預后預測也相繼被報道[19,56]。基于MRI多參數影像特征建模，在預測AIS后病情演變和功能結局方面展現出巨大潛力[57-58]。然而，眾多的MRI檢查序列之間是否存著預測準確性差異以及檢查的可靠性仍然存在爭議，今后臨床工作中如何權衡各種影像檢查的選擇，還需要更多的研究來論證。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。