磁共振FLAIR序列表現(xiàn)陰性的局灶性皮質發(fā)育不良病灶檢測的研究進展

俱京濤，陳楠

局灶性皮質發(fā)育不良（focal cortical dysplasia, FCD）是藥物難治性癲癇最常見原因之一，約占兒童癲癇的40%～50%[1]，其中Ⅰ型在FCD 中的占比為38.3%，而Ⅱ型占比為61.7%[2]。手術切除病灶是最有效的治療方法。目前對于FCD的診斷主要依賴于MRI 檢查，但大約40%的Ⅱ型FCD 和85%的Ⅰ型FCD 在常規(guī)MRI 上沒有明確的陽性征象[3]，常導致漏診。對于懷疑FCD 但MRI 上表現(xiàn)為陰性的患者，臨床常用腦磁圖（magnetoencephalography, MEG）、腦 電 圖（electroencephalogram,EEG）、顱內腦電圖（intracranial electroencepholography, IEEG）進行定位并指導手術切除，但這些方法難以精確定位FCD 的邊界，可能會導致病灶切除不完全或過度切除，從而導致癲癇復發(fā)或腦組織功能損傷[4-5]。因此，術前準確顯示常規(guī)MRI 上表現(xiàn)為陰性病灶的部位、邊界及周圍組織關系是手術成功的關鍵。隨著MRI 硬件、軟件及后處理技術的發(fā)展極大提高了MRI陰性FCD的檢出率（綜合診斷增益率為31%）[6]，對病灶準確定位、指導手術、降低術后癲癇發(fā)作具有重要的作用，因此本文就提高常規(guī)MRI表現(xiàn)為陰性的FCD檢出率的方法進行綜述。

1 超高場強MRI

FCD的病理基礎是灰質結構異?；虬踪|結構內灰質異位，因此提高灰白質對比度最為關鍵。超高場強MRI具有亞毫米級分辨率及高灰白質對比度，更易發(fā)現(xiàn)常規(guī)MRI無法顯示的FCD病灶。隨著超高場強的7.0 T MRI 應用于臨床，提高了對FCD的檢出率。研究表明，相對于1.5 T 和3.0 T MRI，7.0 T MRI對FCD的檢出率增加了8%～67%[6]。同時，對7.0 T MRI所獲取的3D-T1WI 圖像進行后處理，其灰白質對比更顯著，具有更高的病灶檢出敏感性[7]。并且在7.0 T 時有助于腦組織功能和分子方面的分析[8]，Ⅱb 型FCD 皮層下“黑線征”解釋了病理變化帶來的解剖細節(jié)改變[9]。眾所周知，F(xiàn)CD Ⅱa 在MRI 檢查中很難被診斷，然而最近一項研究[10]表明7.0 T MRI 有明顯優(yōu)勢，50%的FCD Ⅱa的病灶得到明確診斷。

雖然高場強的不均勻性會給形態(tài)測量帶來嚴重的偏差，如7.0 T MRI下，下顳葉及小腦部位形態(tài)學測量的誤差大于3.0 T MRI。而利用介電墊可以改善這種磁場不均勻性的影響。同時，雙反轉恢復（double inversion recovery, DIR）序列和液體和白質抑制（fluid and white matter suppression,FLAWS）序列[11]在7.0 T MRI 的應用也可以減輕B1 場不均勻導致的信號丟失。因此，很多文獻建議應用超高場強MRI 提高對FCD病灶的檢出。

2 基于腦組織某一特異性信號的序列

近年來，灰白質特異的序列開始應用于FCD 的檢測中，對提高FCD 的病灶檢出率、準確定位及確定周圍組織關系起到了重要作用。

2.1 三維容積液體衰減反轉恢復序列

液體衰減反轉恢復（fluid attenuated inversion recovery,FLAIR）序列屬于反轉恢復（inversion recovery, IR）序列，其抑制腦脊液信號的翻轉恢復脈沖和產生重T2 加權的長TE 時間可更敏感地檢測蛛網膜下腔和腦實質內的病灶，尤其是臨近腦組織—腦脊液交界區(qū)的病灶，在FCD 檢測中具有重要價值[12]。三維容積液體衰減反轉恢復（3D-FLAIR）序列可以達到各向同性的薄層掃描，具有高信噪比、高分辨率優(yōu)勢。Saini等[13]報道3D-FLAIR 有助于提高FCD 病灶的檢出，在9 例常規(guī)MRI 表現(xiàn)陰性的患者中，有4 例只能通過3D-FALIR 檢測出來。但也有學者[14]認為，與傳統(tǒng)的2D-FLAIR 比較，其對FCD 病灶的檢出率并不顯著，但是3D-FLAIR 的快速掃描及多方位重建，可以代替常規(guī)FLAIR掃描。

2.2 DIR

DIR同時抑制白質和腦脊液信號，突出灰質像素特征，與常規(guī)T2、FLAIR序列相比，明顯提高組織間的對比度，而清楚顯示FCD病灶輪廓，具有較好的敏感性和特異性。研究發(fā)現(xiàn)，DIR對常規(guī)MRI表現(xiàn)陰性的FCD和微小病變檢出率顯著提高，其診斷敏感度提高約45%[15]。同時，3D-DIR的敏感度高于3D-FLAIR[16-17]，最近，Beheshti 等[18]利用3D-DIR 圖像和機器學習相結合檢測陰性FCD，能達到與氟代脫氧葡萄糖正電子發(fā)射型計算機斷層顯像（18F-fluorodeoxyglucose-positron emission tomography,18F-FDG-PET）類似的陽性率，這一研究可能在一定程度上解決了FCD 對PET 的依賴性，從經濟方面考慮，這更容易讓患者接受。但DIR成像依賴于反轉時間（inversion time, TI），灰白質狹窄的TI 值限制了其在嬰兒或髓鞘發(fā)育不完全的大腦中的應用。

2.3 FLAWS序列

FLAWS 序列由Tanner等[19]首次提出，其一次掃描中在兩個不同的TI 獲得兩組三維高空間分辨率圖像：抑制白質信號圖像（fluid and white matter suppression 1, FLAWS1）以及抑制腦脊液信號的圖像（fluid and white matter suppression 2,FLAWS2）。然后計算出一組合成的最小體素的灰質圖像，同時抑制白質和腦脊液信號，突出了灰質可視化特性，其效果類似DIR，但白質抑制程度更顯著。

因其高三維空間分辨率，對清晰顯示皮層下細微結構變化很有意義。對常規(guī)MRI 表現(xiàn)陰性的FCD 的可視化比傳統(tǒng)3D-FLAIR更為顯著，其敏感度和特異度分別為71.9%和71.1%，且對“Transmantle 征”的顯示明顯高于其他序列[20]。因其較好的分割性能，基于FLAWS 的形態(tài)學分析（morphometric analysis program, MAP）更提高了細微FCD的檢出率[21]，且能減弱高場強B1 場不均勻性的影響。在7 T MRI 下與DIR 相比，F(xiàn)LAWS獲得了更均勻的白質信號抑制、更好的灰質可視化、更低的比吸收率（specific absorption ratio, SAR）值[11]。然而FALWS中腦組織對比噪聲比（contrast-to-noise ratio, CNR）較低，掃描時間較長。

2.4 三維邊緣增強梯度回波序列

三維邊緣增強梯度回波（3D edge-enhancing gradient echo, 3D-EDGE）序列是對反轉恢復梯度回波序列進行了調整，優(yōu)化了TI，使灰質和白質信號強度相當，但極性相反，以達到灰白質交界區(qū)信號相互抵消，呈現(xiàn)低信號帶，這類似于水-脂界面的勾邊效應。

2020 年Middlebrooks 等[22]首次將3D-EDGE 序列用于FCD 檢查，該序列依賴于灰白質邊界體素中的信號，包含神經元和白質混合物的發(fā)育不良體素，其焦點集中在交界區(qū)。與磁化準備的快速梯度掃描（magnetization prepared rapid acquisition gradient echo with two inversion times, MP2RAGE）和FLAIR相比，腦灰白質連接處的對比度增加了近6 倍，更好地勾勒出了致癇灶的全部范圍，使手術精準切除致癇灶成為可能。該作者另一篇文獻[23]中肯定了3D-EDGE 在深部腦刺激（deep brain stimulation, DBS）中準確定位灰質核團的優(yōu)勢，腦內灰質核團在此序列上邊界顯示清晰。該序列是一項全新的技術，因其樣本量較小，檢測效果的確定性仍需研究。

2.5 其他序列

擴散張量成像（diffusion tensor imaging, DTI）在FCD中的應用是利用水分子擴散反映神經軸突的數(shù)量。以此來區(qū)分FCD 中灰質和白質，這比T1 和T2 加權更可靠。該序列可以避免常規(guī)MRI 檢測的大腦皮層的“假增厚”或由于異常物質沉積導致信號的相互抵消而出現(xiàn)的假陰性。研究表明，基于體素的DTI 和高斯機器學習過程（gaussian processes for machine learning, GPML）的多模態(tài)MRI數(shù)據比傳統(tǒng)的支持向量機（support vector machine, SVM）具有更高的敏感度（76%）[24]。利用球面平均技術（the spherical mean technique, SMT）和神經突定向擴散和密度成像（neurite orientation dispersion and density imaging, NODDI）的測量，有助于表征FCD亞型[25]。與常規(guī)檢查比較DTI 可探及耐藥性FCD 病灶周圍更廣泛白質異常[26]，這一發(fā)現(xiàn)有可能會改善FCD 術前評估的標準。目前，DTI對于檢測FCD具體特異性未見報道。

利用磁共振波譜（magnetic resonance spectroscopy,MRS）、磁化轉移成像（magnetization transfer imaging,MTI）、磁化轉移比（magnetization transfer ratio, MTR）以及動脈自旋標記（arterial spin labeling, ASL）同樣能提高FCD 的檢出率，對檢測FCD 有較好的敏感性，但是由于其特異性較差，可作為其他檢查手段的補充。

3 MEG

MEG的優(yōu)勢在于無創(chuàng)且其信號不受顱骨、皮膚及其他組織的影響。其高時空分辨率定位更為準確，可以探測到腦電圖難以定位的腦深部的磁場變化，如腦溝底部病變、島葉癲癇，與EEG 相比診斷增益率約25%[27]。MRI 在髓鞘發(fā)育不全大腦中檢測FCD 很困難，MEG 在幼兒耐藥性癲癇檢測中具有明顯的優(yōu)勢[28]。有學者[29]在對1000例大樣本癲癇患者回顧性研究中證明MEG 在癲癇患者的術前評估、顱內電極放置準確性及預后都有積極的效果。Aydin 等[30]將EEG、MEG、MRI 聯(lián)合應用，利用EMEG（EEG和MEG聯(lián)合）定位、MRI區(qū)域放大掃描（層厚0.5 mm）等對微小病變的精確定位很有幫助，有可能減少顱內植入性電極的使用，從而減少對腦組織的額外損傷。由于MEG 價格高昂，限制了其普遍推廣。

4 圖像后處理技術

4.1 基于體素的形態(tài)學分析

基于體素的形態(tài)學分析（voxel-based morphometry, VBM）在MR 圖像上通過相應的標準對腦組織進行分割，以Z值反映組間（連接圖、厚度圖、擴展圖）體素的差異，從而量化腦組織形態(tài)學異常。該技術對于視覺上細微的FCD 病變具有較高的準確性。Wang 等[31]對150 例病例回顧性研究發(fā)現(xiàn)VBM 的陽性率為43%、敏感度為90%、特異度為67%，且MAP+患者預后較好。Chen等[32]研究發(fā)現(xiàn)定量體積的VBM陽性率為87.5%、敏感度和特異度分別為93.9%和79.6%，并指出致癇灶同樣存在于皮層萎縮區(qū)。VBM與PET-MRI聯(lián)合應用可以明顯提高扣帶回微小病變的檢出率[33]。Martin等[34]對144名患者進行4種VBM，在不同的檢驗水準下，除了基于歸一化的T2-FLAIR的形態(tài)學測量（normalized fluid-attenuated inversion recovery-based VBM, nFSI-VBM）外，基于T1灰質體積的形態(tài)學測量（gray matter volume-based VBM, GMV-VBM）、基于T1 灰質濃度的形態(tài)學測量（gray matter concentration-based VBM, GMC-VBM）、基于T1連接圖的形態(tài)學測量（junction map-based VBM, JM-VBM）均具有較高的假陽性率。因此VBM還需匹配EEG和PET，共同提高檢測的特異性。VBM對圖像的偽影比較敏感，會導致假陽性或假陰性率的增加。

4.2 形態(tài)學分析程序

形態(tài)學分析程序（morphometric analysis program,MAP）是基于SPM 和MATLAB 軟件，以高分辨率MRI 圖像為基礎，通過配準、分割、計算機模型分別生成MAP“擴展”圖和“連接”圖，反映灰白質交界區(qū)信號差異。MAP 檢測陰性FCD Ⅱ型病變敏感度與PET、MEG 和單光子發(fā)射CT 相當，明顯高于傳統(tǒng)視覺分析[35]。利用成人數(shù)據庫對幼兒癲癇診斷，對難以測化的陰性扣帶回致癇灶及對微小病灶有較高的敏感性[36]。最近一項研究利用人工神經網絡（artificial neural network,ANN）分類器擴展MAP18 程序，實現(xiàn)了FCD 檢測的完全自動化，敏感度為84.0%，特異度為84.3%，而且不受掃描位置、機型及掃描參數(shù)的限制[37]。但MAP不能清晰顯示病灶的邊界。

4.3 基于表面形態(tài)學技術

基于表面形態(tài)學技術（surface-based morphometry,SBM）通過構建MRI 圖像腦表面各種參數(shù)（包括皮層厚度、曲率、腦溝深度以及折疊指數(shù)等）并利用Freesurfer 軟件計算構建灰質內、外表面的特征來表征FCD。由于參數(shù)較多，SBM是檢測陰性FCD 較準確且理想的方法。而將表面形態(tài)的互補指標（稱為“doughnut”方法）融入該技術，其診斷敏感度由59%提升至73%[38]。配備了機器學習的自動分析的SBM 在耐藥性FCD Ⅱ型病變的檢測中敏感度（73.7%）和特異度（90.0%）也較高[39]。但是SBM 計算煩瑣，工作量大。Ganji 等[40]在機器學習的自動分析SBM 中加入了ANN 使FCD Ⅱ型病變的檢測的敏感度、特異度及準確度分別提高到96.7%、100%和98.6%，即使在MRI陰性的患者中準確度也能達到91.3%。

4.4 卷積神經網絡

卷積神經網絡（convolutional neural network, CNN）將大腦分割成多個模塊，通過機器學習建立病變腦組織與正常腦組織特征模型，然后在多個模塊中通過一一比對輸出符合病變特征的腦組織區(qū)域，該技術具有較高的檢測準確性及分割精度，其對FCD 檢出的敏感度無論是基于T1圖像的FCD補丁技術（90%）[41]還是基于FLAIR圖像的激活最大化和卷積定位技術（83%）[42]均較高，與VBM、SBM 進行比較，其對FCD 檢出的特異度和精確度分別為85%和88%，而且避免了手動特征提取帶來的偏差。Thomas 等[43]通過加入多分辨率的注意門控模塊，基于混合跳過連接所提出的模塊的穩(wěn)健性解決了線性基線架構存在的缺陷，而且利用較少的參數(shù)就可以得到與上述同等的效果，提高了臨床的實用性。

5 小結

綜上所述，隨著MRI 場強的不斷提升、新序列及各種后處理技術的發(fā)展，對常規(guī)MRI表現(xiàn)陰性的FCD的檢出率有了顯著提高，對疾病的早期診斷、準確定位、手術指導及預后判斷具有重要意義。然而各種新序列及新技術診斷效能還需要大樣本的研究及長時間隨訪進行確認。尋求一種合適的組合掃描方案和后處理技術以提高FCD 的診斷敏感性及特異性，將是未來著重研究的方向。

作者利益沖突聲明：全體作者均聲明無利益沖突。