膈肌保護性通氣的概念及進展

程 衛 隆 云

(中國醫學科學院&北京協和醫學院 北京協和醫院重癥醫學科 疑難重癥及罕見病國家重點實驗室, 北京100730)

急性呼吸窘迫綜合征(acute respiratory distress syndrome, ARDS)是由多種病因引起的肺部急性炎癥反應，以炎性細胞浸潤、肺泡上皮細胞及肺泡毛細血管內皮細胞損傷為主要病理改變，以頑固性低氧血癥、呼吸窘迫、肺順應性下降為主要臨床特征。ARDS患者肺容積減少、肺順應性下降以及出現嚴重的通氣血流比例失調，由于富含細胞和蛋白的肺水腫液增加及表面活性物質失活，常導致重力依賴性肺不張[1-2]。機械通氣是治療嚴重呼吸衰竭的一種呼吸支持療法，但機械通氣是一把雙刃劍。一方面機械通氣可以維持氧合、增加肺容積，減少呼吸做功，維持肺泡通氣量，另一方面機械通氣會對肺臟產生有害的損傷，呼吸機相關性肺損傷已經廣為人知，這促使了肺保護性通氣策略的出現[3-4]。

肺保護性通氣策略對于避免呼吸機相關性肺損傷意義重大，但這一策略限制了呼吸機或患者自身呼吸努力對肺部施加的機械壓力，近期的研究[5]顯示機械通氣也會損傷膈肌，機械通氣通過多種機制導致肌肉損傷，并最終進入呼吸機相關膈肌功能損傷的共同通路，膈肌功能障礙在脫機困難發生中的作用日趨明顯，膈肌保護性通氣策略應運而出，膈肌負荷的加載量與機械通氣參數的設置直接相關，機械通氣過度支持、支持不足或人機對抗均會導致膈肌損傷。優化機械通氣參數和膈肌負荷，減少人機不同步，可減輕或避免膈肌損傷，縮短機械通氣時間。在進行膈肌保護時，不能忽略肺，因為自主呼吸可能對肺也有著重要的影響。肺保護仍然是首要考慮的因素，因為目前有充分的證據支持肺保護通氣策略有利于改善ARDS患者預后。肺和膈肌保護性通氣策略旨在通過最佳方式來降低機械通氣的并發癥，從而達到保護肺和膈肌的作用，保護性通氣策略強調優化患者呼吸努力來避免肺和膈肌的損傷，但同時需要保證呼吸相關指標在可接受范圍內[5-7]。

1 肺保護性通氣策略

肺保護性通氣策略強調限制機械通氣造成肺的應力與應變，從而減少肺損傷。肺損傷可來自：肺過度膨脹(氣壓傷、容積傷)、肺塌陷等。肺損傷可表現在機械通氣相關的肺損傷(ventilator induced lung injury, VILI)、患者自主呼吸努力造成的肺損傷(patient self-induced lung injury, P-SILI)。肺保護性機械通氣策略的主要目標并不是為了使氧分壓、二氧化碳分壓和酸堿等指標恢復正常，而是保證患者安全的情況下讓肺充分休息，避免進一步加重肺損傷。具體措施如下。

1.1 小潮氣量

由于大量肺泡塌陷，ARDS患者肺容積明顯減少，常規或大潮氣量通氣易導致肺泡應力和應變過高，出現VILI。采用小潮氣量通氣策略，維持氣道平臺壓<30 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa)，有助于限制肺泡所受的應力。ARDSnet的研究[8]顯示，小潮氣量通氣(6 mL/kg理想體質量)的ARDS患者組病死率顯著降低，奠定了小潮氣量作為ARDS肺保護通氣的基礎。但對于部分重度ARDS患者，即使采用6 mL/kg的潮氣量，平臺壓仍可超過30 cmH2O，可考慮進一步降低潮氣量至4 mL/kg左右，即所謂“超級肺保護性通氣策略”，由于過低的肺泡通氣量可導致嚴重的高碳酸血癥，該方法可能需要體外二氧化碳清除等技術的支持[9]。

1.2 肺復張

肺復張手法(recruitment maneuver, RM)是指在有創正壓通氣過程中通過短暫給予明顯高于常規的氣道及肺泡內正壓，以增加跨肺壓、復張萎陷肺泡的一類操作方法。由于肺泡的壓力-容積曲線在吸氣和呼氣相之前存在滯后效應，在肺復張后可以用較小的呼氣末正壓維持肺泡開放狀態，這是肺復張策略的基本原理。臨床常用的肺復張手法包括控制性肺膨脹、壓力控制法和呼氣末正壓(positive end-expiratory pressure，PEEP)遞增法。理論上，肺復張能夠促進塌陷肺泡重新開放，減少分流，從而改善氧合，同時通過增加呼氣末肺容積從而減少肺泡應力。然而在臨床研究中，肺復張雖能減少ARDS患者采用體外膜式氧合等挽救性措施的概率，但循證醫學證據[10]卻不支持肺復張可改善ARDS患者預后。其原因可能與肺復張的時機、采用的壓力、不同ARDS患者肺可復張性存在差異等因素有關，尚需進一步研究。通常認為，早期、肺外源性ARDS患者的肺復張效果較好。

1.3 PEEP的選擇

PEEP的應用旨在通過復張塌陷的肺泡、改善分流，從而改善氧合，并減少塌陷與開放肺泡之間的剪切力。然而，由于ARDS肺部病變存在高度不均一性，過高的PEEP也可導致非塌陷肺泡的過度膨脹，且PEEP也可對肺血流和全身血流動力學造成影響。因此PEEP的選擇需要臨床醫生在維持肺泡開放及避免過度膨脹間進行權衡，同時兼顧對血流動力學的影響。

關于ARDS“最佳PEEP”的設置，目前仍沒有標準答案。對于總體ARDS患者而言，較高PEEP可降低病死率。ARDS患者異質性可能是多項隨機對照研究[10]未能得出PEEP改善預后的主要原因。一些亞組分析[3，11]提示，較高的PEEP可能改善中重度ARDS患者的預后。為ARDS患者設置個體化的PEEP是近年的研究熱點。個體化PEEP的設置方式如下：①最大順應性法：通過 PEEP 遞減觀察肺順應性變化，取順應性最佳時對應的PEEP；②低位轉折點法：描記肺靜態壓力-容積曲線基礎上，取曲線吸氣支低位轉折點壓力+2 cmH2O作為選擇的PEEP；③跨肺壓法：根據使用食道壓監測技術測量跨肺壓，從而設置維持肺泡開放的最低PEEP；④肺電阻抗斷層成像技術(electrical impedance tomography, EIT)：使用EIT監測不同PEEP水平下肺泡塌陷和過度膨脹的比例，借此選擇塌陷和過度膨脹程度最低的PEEP[3,11-13]。

1.4 自主呼吸

自主呼吸對ARDS患者的影響呈兩面性。一方面，自主呼吸可增加重力依賴區肺通氣，改善通氣血流匹配程度，從而改善氧合。保留自主呼吸可以避免或減輕膈肌萎縮，避免ARDS患者隨后出現呼吸肌力不足導致的脫機困難。另一方面，強烈的自主呼吸可導致肺泡應力增大、出現“呼吸鐘擺”現象、人機不同步發生率增加、以及肺血流和跨肺血管壓力增加繼而血管滲出增多等負面效應，從而加重肺損傷。因此，重度ARDS患者早期應抑制過強的自主呼吸，以避免肺損傷；輕、中度ARDS患者早期即可考慮保留自主呼吸，以改善氧合和保留膈肌通氣功能[14]。

2 膈肌功能障礙的提出和發生機制

眾所周知，肺保護性通氣策略對于避免呼吸機相關性肺損傷意義重大，然而近期的研究[15-16]顯示機械通氣也會損傷膈肌，機械通氣后膈肌活動缺如、無負荷承受可導致膈肌廢用性萎縮，機械通氣過程中膈肌與呼吸機不同步等均導致的膈肌功能受損，被稱為“呼吸機誘導的膈肌功能障礙(ventilation induced diaphragm dysfunction，VIDD)”。VIDD是指由機械通氣、膈肌去負荷所導致的機制尚不明確的膈肌萎縮、收縮功能障礙，且不能被膿毒癥、藥物、代謝紊亂、營養不良、后天獲得性神經肌肉病變等所解釋的現象。膈肌功能障礙與機械通氣時間延長、撤機失敗率和病死率升高相關。膈肌損傷和功能障礙對機械通氣患者的結局有深遠的影響。膈肌發生廢用性萎縮的速度是其他骨骼肌的8倍，多種機械通氣的動物模型研究[15]顯示：控制通氣12 h即會出現膈肌收縮力的下降，其程度隨通氣時間延長而加重，12 h可下降18%，18 h則可下降48%，機械通氣24 h后64%的患者會出現膈肌無力。控制通氣1～ 3 d使離體膈肌最大等長收縮降低分別30%和50%。Levine等[17]一項標志性研究顯示：腦死亡器官捐獻行機械通氣的患者，18 ～ 72 h機械通氣后造成膈肌肌纖維普遍萎縮，快肌和慢肌纖維橫截面積分別降低57%和53%。膿毒癥、糖皮質激素、神經肌肉阻滯劑等藥物以及休克、低氧血癥等均可能會導致VIDD。

機械通氣的不當設置不但能夠損傷肺(氣壓傷和肺容積傷)，還包括呼吸肌——膈肌的損傷。機械通氣通過多種機制導致肌肉損傷，并最終進入呼吸機相關膈肌功能損傷的共同通路。①過度輔助性肌肉損傷(廢用性萎縮)，機械通氣引起膈肌功能障礙的最重要的生理機制是由于吸氣肌的抑制而導致的廢用性萎縮；②輔助不足性肌肉損傷(同軸負荷誘導的損傷)，過度負荷(等張/同心負荷)引起的收縮會導致急性膈肌損傷、炎癥和無力；③偏心負荷誘導的損傷，偏心負荷(當膈肌在肌肉延長時收縮)比同軸負荷更有害。這種形式的傷害可能發生在以下情況：其一，在急性肺損傷和肺不張的患者中，膈肌在呼氣時可以收縮，以防止呼氣末肺容積減少，這種現象被稱為“呼氣制動(expiratory braking)”。其二，某些形勢下患者-呼吸機不同步導致膈肌收縮出現在呼吸機的呼氣階段。在這種情況下，即使肺容積減少，膈肌也可能收縮，導致偏心收縮。理論上容易產生這種偏心負荷的不同步類型包括無效的努力、反向觸發和過早(短)切換；④呼氣性肌肉損傷(縱向性萎縮)：這種“縱向萎縮”也可能是由于機械通氣時呼氣末壓力過大所致。當呼氣末正壓作用于肺，呼氣末肺容積增加時，膈肌保持較短的長度。實驗[16，18]表明，這似乎會導致纖維長度的急劇縮短，以保持每個肌節的最佳長度，類似于慢性阻塞性肺病患者中觀察到的膈肌長度的慢性縮短。因此，PEEP的急性下降(撤機試驗的時候)可能產生膈肌過度牽張超過其最佳長度，損害膈肌性能。

3 膈肌保護性通氣策略

實施膈肌保護性通氣策略最重要的方法是保持適當水平的吸氣膈肌用力，同時避免患者-呼吸機不同步。因此，膈肌保護通氣策略需要直接監測吸氣努力，并調整通氣參數以達到所需的膈肌努力水平。這樣的監測也將有助于發現患者-呼吸機的不同步，并指導膈肌在通氣過程中避免不同步的努力。

3.1 最佳努力水平

預防膈肌功能障礙的最佳努力水平尚未確定，可能依據患者的臨床情況而有所不同。多組證據[6，19-20]顯示，保持相對較低、類似于健康人靜息水平的努力可能是最有效的方法。證據如下：①過度和不足的努力會妨礙膈肌疲勞的恢復；②這種低于正常呼吸功的適應性支持通氣可防止豬模型的膈肌萎縮；③與脫機失敗患者食道壓變化范圍12 ～ 20 cmH2O相比，成功脫機患者的吸氣努力更接近靜息水平，其食道壓變化范圍為4 ～ 8 cmH2O，說明靜息努力的水平是更好接受且利于恢復的；④在機械通氣的前3 d，平均增厚率為15%～30%的患者膈肌厚度較穩定，且機械通氣時間最短，U型的關系曲線是指導膈肌保護性策略目標最好的臨床證據。

3.2 吸氣努力監測

通過吸氣努力監測，可以協助保證機械通氣過程中安全的自主呼吸。

3.2.1 食道壓(esophageal pressure,Pes)監測自主呼吸

食道壓監測技術是監測呼吸努力和呼吸做功的金標準，通過食道壓監測可以獲得跨肺壓。雖然局部可能存在不同，但可以用食道壓來代替重力依賴區胸腔內壓，通過氣道壓減去食道壓來計算跨肺壓。在肺損傷患者中，吸氣相跨肺壓超過20 cmH2O需要引起警惕，以達到降低損傷風險的目的。需要注意的是，由于局部通氣異質性和氣體擺動的存在，所測量的跨肺壓會低估依賴區肺所受到的應力。由于氣體擺動現象的存在，動態改變的跨肺壓更能反映自主呼吸過程中的損傷風險[21-22]。

3.2.2 通過呼吸阻斷動作監測自主呼吸

呼氣和吸氣的阻斷是監測輔助機械通氣簡單易行、無創并且相當可靠的方法[23-24]。

(1)吸氣阻斷：吸氣末短暫阻斷是在被動機械通氣中測量平臺壓(plateau pressure,Pplat)廣泛使用的方法。計算Pplat與PEEP之間的差值可得到驅動壓，反映動態肺應力和損傷風險，與ARDS病死率密切相關。Mauri等[22]發現在輔助通氣過程中，短暫吸氣末阻斷也能可靠測量Pplat，吸氣末阻斷時，收縮的吸氣肌肉舒張，氣道平臺壓力升高，在呼吸機波形上能夠輕易檢測到。而當輔助足夠或過度時，吸氣努力較低，Pplat在阻斷時與控制通氣類似。輔助通氣時吸氣末阻斷較高的Pplat能夠預測病死率。

(2)呼氣阻斷：呼氣阻斷在被動通氣患者中通常用來測定內源性PEEP，或在輔助通氣患者中，在最大自主吸氣努力過程中測定最大吸氣壓力。隨機而短暫(約一個呼吸周期)的呼氣末阻斷測量的氣道壓力變化能夠用來評估吸氣努力。在阻斷狀態下，氣道壓的變化為胸膜腔內壓變化所致。所以，阻斷時的氣道壓力變化(occlusion pressure,△Pocc)能夠用來評估患者呼吸努力所帶來的胸膜腔內壓力的改變及其大小。基于此，只要患者平靜呼吸的呼吸驅動未發生改變，呼氣末的單次、短暫、意料外的阻斷所測得的△Pocc能夠用來預測呼吸周期的Pes和跨肺壓變化。對于輔助呼吸的患者，短暫的呼氣末阻斷是一種實用而無創的常規測定呼吸努力和跨肺壓是否過度或不足的方法。

3.2.3 膈肌電活動監測自主呼吸

使用具有肌電圖導聯的特殊導管能夠監測膈肌電活動(electrical acitivity of the diaphragm,EAdi)，EAdi和跨膈壓可比，并且比體表肌電圖更為實用。

當患者的通氣是由神經調節輔助通氣(neurally adjusted ventilatory assist，NAVA)，患者呼吸機交互得到改善，EAdi還能幫助醫師識別不同類型的人機不協調。研究[25]證實EAdi趨勢能夠早期識別脫機失敗，脫機過程中EAdi不斷升高提示患者自主呼吸試驗失敗，而通過自主呼吸試驗(spontaneoous breathing test, SBT)的患者膈肌活動保持穩定，EAdi的改變先于呼吸肌疲勞征象。作為一種電信號，EAdi體現的是呼吸驅動輸出而不是膈肌力量的產生，即呼吸驅動，而非吸氣努力。健康人平靜呼吸狀態下，EAdi波動在5～30 μV，由于EAdi的變異率很大，機械通氣時很難明確目標EAdi為多少。考慮到電活動和壓力產生的偶聯在一段時間內保持不變(呼氣阻斷測得神經-機械偶聯=Pmus/EAdi)，EAdi可以用來評估正常的呼吸周期下每一次呼吸下的呼吸肌肉壓力(respiratory muscle pressure, Pmus)。

3.2.4 膈肌超聲監測自主呼吸

膈肌超聲技術是一種無創、易行并且可復制的手段。呼吸周期中的膈肌增厚率(thickening fraction，TFdi)和產生的吸氣壓力及EAdi相關，可用于評估膈肌無力。最大吸氣努力下的TFdi值小于30%提示膈肌無力，具有很高的敏感性。每天測量呼氣末膈肌厚度能夠檢測出呼吸肌的結構改變。在機械通氣的患者中，膈肌厚度隨著時間增加提示吸氣努力過度可能代表了輔助不足的肌肉損傷。平靜呼吸下TFdi為15%～30%和膈肌厚度穩定及最短時間機械通氣相關[19]。

4 膈肌保護性機械通氣策略的臨床實施

膈肌保護性通氣的要點：

(1)機械通氣過程中盡量保持膈肌自主活動，早期開始實施膈肌保護，包括以下膈肌萎縮在插管機械通氣2 ～ 3 d內即可發生，因此應盡早實施膈肌保護性機械通氣。動態監測下滴定鎮靜鎮痛劑量，在安全狀態下盡早調整通氣模式和鎮靜鎮痛量以保持膈肌自主活動。但需警惕，鎮靜深度與膈肌活動的相關性很差，不能作為呼吸驅動的替代指標，鎮靜對呼吸驅動的影響需要特定的監測。

(2)避免人機不同步等潛在因素造成的膈肌損傷：人機不同步導致有害的膈肌負荷，如何應用和監控通氣模式可能比模式本身的選擇更重要，理論上，比例輔助通氣模式通過改善患者與呼吸機的交互來減少不同步，有助于達到膈肌保護的目標。此外，神經調節的輔助通氣與膈肌功能的改善有關。

(3)監測呼吸力學，監測膈肌功能：確保機械通氣期間安全的自主呼吸，保持膈肌恰當的負荷，避免機械通氣輔助過度或不足，如使用食道壓、呼氣阻斷、膈肌超聲等監測手段，監測氣道阻斷壓(airway occlusion pressure，P0.1)、Pocc、△Pes、跨膈壓(transdiaphragmatic pressure, Pdi)，膈肌增厚率等，保證患者存在自主呼吸，吸氣努力適中，處在U型曲線的最低點，在肺保護的同時實現膈肌保護。

膈肌保護性機械通氣策略是基于膈肌損傷提出的新的機械通氣概念。膈肌負荷的加載量與機械通氣參數的設置直接相關，機械通氣過度支持、支持不足或人機對抗均會導致膈肌損傷。優化機械通氣參數和膈肌負荷，減少人機不同步，可減輕或避免膈肌損傷，縮短機械通氣時間[6]。

5 平衡肺保護和膈肌保護性通氣

在進行膈肌保護時，不能忽略肺，因為自主呼吸可能對肺也有著重要的影響。肺保護仍然是首要考慮的因素，因為目前有充分的證據支持肺保護通氣策略有利于改善ARDS患者預后。過度地吸氣努力會顯著增加肺實質的壓力，尤其是在肺背側區，這種公認的肺損傷機制被稱為P-SILI。膈肌縮短主要發生在肺背側。如果肺的時間常數很短(如當機械順應性降低時)，肺失去其液體樣的膨脹特性，在早期吸氣時，氣體從非依賴區向依賴區再分配(擺動呼吸)，導致區域性的過度伸展，從而造成肺實質損傷。因此，保護膈肌的通氣策略也需要保護肺。至關重要的是，肺和膈肌是否總是可以同時得到保護，尤其是對于重癥ARDS患者。肺和膈肌保護性通氣策略旨在通過最佳方式來降低機械通氣的并發癥，從而達到保護肺和膈肌的作用，保護性通氣策略強調優化患者呼吸努力來避免肺和膈肌的損傷，但同時需要保證呼吸相關指標在可接受范圍內[7,14,20,26]。

床旁實現肺和膈肌保護目標的策略包括設置合適的吸氣和呼氣相呼吸參數，監測吸氣努力和呼吸驅動，管理人機不同步和適度鎮靜。體外二氧化碳清除、部分肌松策略和神經肌肉刺激也可能起到一定的作用。具體措施如下：

(1)維持足夠的氣體交換：通氣目標與肺保護性通氣相一致：pH 7.20 ～ 7.25， PaO255 ～ 80 mmHg (1 mmHg=0.133 kPa)，SpO288% ～ 95%。

(2)基于肺保護目標進行設置：預測體質量 6 ～ 8 mL/kg設置潮氣量，平臺壓小于30 cmH2O，靜態跨肺壓擺動12 cmH2O以內。

(3)保持適度的吸氣努力來保護膈肌，同時避免過度吸氣努力：最佳吸氣努力目標控制在健康人平靜呼吸狀態，保持呼氣周期同步。患者的吸氣努力可通過吸氣壓力和流量、改變通氣模式或改變鎮靜藥物劑量和類型來調節。

(4)最大限度減少患者肺不張：通過PEEP滴定來維持肺復張，目前常用的PEEP滴定方案有：PEEP-FiO2表格法、最佳氧合/順應性法、壓力-容積曲線法、應力指數法、食道側壓法和影像學方法等。哪一種方法更為合理，目前尚無定論。

(5)其他：①肌松藥的使用：指南[27]建議對早期中質量度ARDS患者進行機械通氣時可短時間使用肌松藥物，當呼吸努力過強時，低劑量肌松藥物使用部分肌松策略可實現肺和膈肌的保護性通氣。但目前尚缺乏大規模臨床研究判斷其有效性；②神經肌肉電刺激：神經肌肉電刺激可幫助患者恢復肌力從而改善病情。此外，通過誘發膈肌電活動可以改善患者肺部通氣情況，避免肺不張。但應用過程中需注意這種電刺激必須與呼吸機同步，否則會引起人機不協調，加重損傷；③體外生命支持技術(extracorporeal life support，ECLS)：適用于常規治療無效且缺氧嚴重情況下的搶救治療，通過允許超保護控制和輔助通氣從而防止肺和膈肌損傷。體外二氧化碳清除(extracorporeal carbon dioxide removal, ECCO2R)在降低ARDS患者的潮氣量、驅動壓、呼吸力和機械功率方面是可行的，但急性呼吸衰竭患者通過清醒ECCO2R限制過度呼吸驅動的可行性、安全性和有效性需要進一步研究。

鑒于此，機械通氣的時候要降低膈肌損傷，避免膈肌廢用同時避免膈肌做功增加。理想的呼吸狀態是平靜休息時候的自然呼吸，即無呼吸窘迫，又不過度支持，這也是機械通氣所追求的最佳呼吸模式。

6 結論

在通氣過程中預防膈肌損傷被認為是機械通氣領域一個急迫的需求，有可能極大地改善患者的預后，膈肌保護性通氣是一個新概念，必須避免過度和不足的吸氣努力帶來的有害影響，隨著目前的認知逐漸發展，實施膈肌保護通氣最重要的是確定不同臨床情況下膈肌活動的安全限值，并且確定這些目標的可行性，預防膈肌損傷，改善ARDS患者的臨床結局。

利益沖突所有作者均聲明不存在利益沖突。

作者貢獻聲明程衛：查閱文獻，設計研究方案，撰寫論文；隆云： 提出研究思路，總體把關，審定論文。