左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療妊娠期癲癇發(fā)作的效果

何泉金 許燕姍

癲癇是一種常見中樞神經(jīng)系統(tǒng)疾病，其中女性癲癇發(fā)病率約為3.45%，孕期婦女發(fā)病率約為0.6%，與正常成人相比，孕期癲癇發(fā)作不僅影響孕婦，導致妊娠期出現(xiàn)糖尿病、高血壓等一系列并發(fā)癥，增加妊娠創(chuàng)傷、流產(chǎn)、早產(chǎn)的發(fā)生，還會影響胎兒，導致胎兒窘迫、生長發(fā)育異常，嚴重者可造成孕婦和胎兒死亡[1]。因此合理進行癲癇治療至關重要。目前主要以左乙拉西坦、拉莫三嗪等口服抗癲癇藥物治療為主，期間左乙拉西坦能直接作用于大腦神經(jīng)元，抑制肢體痙攣，防止癲癇發(fā)作，而拉莫三嗪能產(chǎn)生離子電壓以阻礙腦電波反復放電，減少癲癇發(fā)作頻率。但受孕期體內(nèi)藥物清除能力和體積分布變化的影響，兩者單獨口服進入患者體內(nèi)可導致藥代動力學發(fā)生變化，致使藥物有效濃度降低，起效時間延長，進而影響癲癇控制，延緩疾病恢復[2]。吳潔等[3]發(fā)現(xiàn)，拉莫三嗪與左乙拉西坦聯(lián)合用于癲癇患者具有良好療效，可有效控制癲癇發(fā)作。但關于其用于妊娠期癲癇患者的研究較少，故本研究將對妊娠期癲癇患者予以拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療，旨在探討其對患者癲癇發(fā)作頻率的影響，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

將中國人民解放軍陸軍第七十三集團軍醫(yī)院2020年1月-2021年10月收治的79例妊娠期癲癇患者作為研究對象。納入標準：（1）均符合癲癇的診斷標準[4]，妊娠期間出現(xiàn)癲癇癥狀1～3次；（2）足月單胎妊娠；（3）妊娠早期規(guī)律服用葉酸；（4）神經(jīng)系統(tǒng)發(fā)育正常；（5）孕周為21～34周。排除標準：（1）妊娠前伴有高血壓、糖尿病等疾病；（2）營養(yǎng)吸收不良；（3）有家族遺傳史；（4）對本研究所用藥物過敏。按照隨機數(shù)字表法分為A組（n=26）、B組（n=26）和 C組（n=27）。A組，年齡 21～39歲，平 均（29.72±5.16） 歲；病程2～9年，平均（6.15±0.74）年；孕周21～34周，平均（27.16±3.27）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦11例，初產(chǎn)婦15例；發(fā)作類型：復雜部分性發(fā)作11例，單純部分性發(fā)作9例，強直性陣攣性發(fā)作6例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.02±0.17）次/月。B組，年齡22～40歲，平均（30.01±5.11）歲；病程2～10年，平均（6.25±0.71）年；孕周21～34周，平均（27.35±3.21）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦16例，初產(chǎn)婦10例；發(fā)作類型：復雜部分性發(fā)作9例，單純部分性發(fā)作11例，強直性陣攣性發(fā)作6例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.05±0.16）次/月。C組，年齡22～41歲，平均（30.07±5.18）歲；病程2～9年，平均（6.29±0.58）年；孕周21～34周，平均（27.24±3.19）周；孕婦類型：經(jīng)產(chǎn)婦18例，初產(chǎn)婦9例；發(fā)作類型：復雜部分性發(fā)作9例，單純部分性發(fā)作8例，強直性陣攣性發(fā)作10例；癲癇發(fā)作頻率：1～3次/月，平均（2.13±0.11）次/月。三組上述資料對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會批準，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

所有患者均實施常規(guī)抗癲癇治療，期間按照食譜合理飲食，注意減輕患者壓力，避免服用可能誘發(fā)癲癇的藥物。A組予以左乙拉西坦（生產(chǎn)廠家：浙江普洛康裕制藥，批準文號：國藥準字H20193257，規(guī)格：0.5 g/片）治療，飯后 30 min口服，起始劑量為2次/d，0.5 g/次，服用1周后根據(jù)患者病情可將每次劑量增加至1.5 g/次，2次/次，服用2～4周后根據(jù)患者耐受情況可每次增減0.5 g，2次/次。B組予以拉莫三嗪（生產(chǎn)廠家：三金集團湖南三金制藥，批準文號：國藥準字H20050596，規(guī)格：25 mg/片）治療，口服，初始劑量為1次/d，25 mg/次，持續(xù)2周；然后為1次/d，50 mg/次，持續(xù) 2周。此后，每1～2周增加 1次劑量，最大增量為50～100 mg，直至達到維持劑量100～200 mg/d，每天給藥1次或2次。C組予以左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪治療，兩種藥物用法、用量及療程同上。三組均持續(xù)治療至患者分娩。

1.3 觀察指標及評價標準

觀察三組腦電圖表現(xiàn)改善效果、癲癇發(fā)作頻率、妊娠并發(fā)癥發(fā)生率及不良胎兒結局。（1）腦電圖表現(xiàn)改善效果：癲樣放電完全消失為正常，放電次數(shù)降低≥50%為明顯好轉，放電次數(shù)降低25%～49%為好轉，放電次數(shù)降低＜25%為無變化[5]，總改善率=（正常+明顯好轉+好轉）例數(shù)/總例數(shù)×100%。（2）癲癇發(fā)作頻率：以治療前癲癇發(fā)作頻率為基礎，統(tǒng)計三組治療第1天至胎兒娩出期間癲癇無發(fā)作、發(fā)作頻率無變化（與基線頻率比較無變化）、發(fā)作頻率增加（與基線頻率比較增加≥50%）、發(fā)作頻率減少（與基線頻率比較減少≥50%）的發(fā)作情況。（3）妊娠并發(fā)癥發(fā)生率：治療期間統(tǒng)計三組妊娠期高血壓疾病、妊娠期糖尿病、胎膜早破、妊娠期貧血及妊娠肝內(nèi)膽汁淤積的發(fā)生情況。（4）不良胎兒結局：分娩期間統(tǒng)計三組胎兒畸形、宮內(nèi)窘迫、早產(chǎn)＜37周、低出生體重兒＜2 500 g及Apgar評分≤7分的發(fā)生情況。

1.4 統(tǒng)計學處理

采用SPSS 25.0軟件對所得數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析，計量資料用（±s）表示，三組間比較采用單因素方差分析；計數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗，組間兩兩比較采用Bonferroni校正。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 腦電圖改善效果對比

三組腦電圖總改善率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組腦電圖總改善率均高于A組和B組（P＜0.05）；但A組和B組腦電圖總改善率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表1。

表1 三組腦電圖表現(xiàn)改善效果對比[例（%）]

2.2 癲癇發(fā)作頻率對比

三組癲癇發(fā)作頻率對比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組癲癇無發(fā)作、減少率均高于A組和B組，無變化、增加率均低于A組和B組（P＜0.05）；A組和B組癲癇發(fā)作頻率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表2。

表2 三組癲癇發(fā)作頻率對比[例（%）]

2.3 妊娠并發(fā)癥對比

三組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表3。

表3 三組妊娠期并發(fā)癥對比[例（%）]

2.4 不良胎兒結局對比

三組不良胎兒結局發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05），見表4。

表4 三組不良胎兒結局對比[例（%）]

3 討論

癲癇是由大腦神經(jīng)元過度放電引起的神經(jīng)系統(tǒng)慢性疾病，具有病因繁多、反復發(fā)作的特點，妊娠期患者占比較高，孕期癲癇一旦發(fā)作，極易導致妊娠相關并發(fā)癥的發(fā)生，增加胎兒缺氧、早產(chǎn)風險，威脅胎兒生命[6]。因此，如何在妊娠期選擇口服抗癲癇藥物以減少癲癇發(fā)作，避免不良妊娠結局已成為臨床研究熱點。隨著醫(yī)療衛(wèi)生的發(fā)展，左乙拉西坦、拉莫三嗪等新型口服抗癲癇藥物的出現(xiàn)已逐漸成為癲癇臨床治療的選擇，可有效抑制腦內(nèi)神經(jīng)，減少疾病發(fā)作。但孕期生理變化會改變癲癇自然進程，影響藥物在體內(nèi)的處置過程，故單獨使用拉莫三嗪或左乙拉西坦治療妊娠期癲癇患者會因藥代動力學改變而導致癲癇發(fā)作頻率增加，影響疾病恢復[7]。左乙拉西坦藥物起效時間為1.3 h，經(jīng)口服后可對拉莫三嗪鈉離子通道進行控制，以強化谷氨酸抑制效能，延長拉莫三嗪半衰期，改變藥物有效濃度，增強藥物控制作用，將其二者聯(lián)合用于妊娠期癲癇患者可能會彌補藥物單用的不足。

本研究中，三組腦電圖總改善率比較，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組腦電圖總改善率均高于A組和B組（P＜0.05）；但A組和B組腦電圖總改善率對比，差異無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪在提高腦電圖改善率方面更有效。可能的原因是左乙拉西坦作為一種吡拉西坦衍生物，可通過與患者腦內(nèi)突觸囊泡蛋白2A相結合來調(diào)節(jié)囊泡循環(huán)，抑制神經(jīng)遞質(zhì)釋放，以保持突觸囊泡正常形態(tài)，從而抑制癲癇異常放電[8]。而拉莫三嗪作為苯三嗪衍生物，可對電壓依賴性鈉通道進行阻斷，保持突觸前膜穩(wěn)定，以防止神經(jīng)遞質(zhì)出現(xiàn)興奮性釋放，有效減少癲癇樣異常放電。劉慧[9]的研究顯示，左乙拉西坦和拉莫三嗪聯(lián)合具有協(xié)同作用，可利用二者雙重機制有效控制癲癇發(fā)作，顯著提高神經(jīng)細胞膜電位穩(wěn)定，進一步改善患者異常腦電圖表現(xiàn)。張露等[10]也在其研究中表明，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪腦電圖改善率顯著高于單藥組，本研究與其研究結果相符，支持本研究結果。

本研究中，三組癲癇發(fā)作頻率對比，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.05）；C組癲癇無發(fā)作、減少率均高于A組和B組，無變化、增加率均低于A組和B組（P＜0.05）；A組和B組癲癇發(fā)作頻率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明相較于單藥治療，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪更能有效降低癲癇發(fā)作頻率。可能的原因是癲癇患者在妊娠期間腎血流量、腎小球濾過率顯著增加，左乙拉西坦主要通過腎臟排出體外，這使得該藥在患者妊娠作用下，將導致血漿清除率增加，血液藥物濃度顯著下降，其單獨使用在控制癲癇發(fā)作方面效果也會顯著下降，而拉莫三嗪起效速度慢，口服2.5 h后方可達到血漿峰濃度，故單獨使用無法及時控制癲癇發(fā)作。但左乙拉西坦半衰期為6～8 h，其用藥1.3 h后便可達到最大血藥濃度，而拉莫三嗪是一種低肝臟攝取藥，極少經(jīng)腎臟排出。故兩者聯(lián)合一方面可利用左乙拉西坦對錐體神經(jīng)元高電壓的強抑制作用，通過結合腦內(nèi)突觸泡蛋白，解除神經(jīng)負性變構劑，以抑制甘氨酸神經(jīng)元對中樞神經(jīng)的刺激效能，從而減少癲癇發(fā)作；另一方面亦可利用拉莫三嗪自身封閉電壓作用直接作用于神經(jīng)細胞以抑制病理性谷氨酸釋放，有效避免因神經(jīng)異常興奮而引起的癲癇發(fā)作頻率增加，有效控制癲癇發(fā)作[11]。同時，王媚瑕等[12]的回顧性研究顯示，相較于治療前，在接受左乙拉西坦單藥治療后約有40%的癲癇患者出現(xiàn)妊娠期癲癇發(fā)作頻率增加或無變化，接受拉莫三嗪單藥治療在癲癇發(fā)作頻率無變化及增加占比中占有31.8%，而接受拉莫三嗪聯(lián)合左乙拉西坦治療的患者中無發(fā)作占比顯著升高（82.3%），發(fā)作頻率增加及無變化人數(shù)降至8.7%，進一步表明兩者聯(lián)合的優(yōu)越性。此外，本研究中，三組妊娠期并發(fā)癥發(fā)生率、不良胎兒結局發(fā)生率對比，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。說明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪不會增加妊娠期并發(fā)癥和胎兒不良結局的發(fā)生風險。可能的原因是兩者均具有較低的生物毒性，故兩者可在增強癲癇控制率的同時有效保證用藥的安全性。另譚敏杰[13]通過多中心研究探討抗癲癇藥安全性發(fā)現(xiàn)，左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪安全性較高，不良胎兒結局發(fā)生率占比為6.56%，再次表明左乙拉西坦聯(lián)合拉莫三嗪的用藥安全性。

綜上所述，相較于左乙拉西坦、拉莫三嗪單用治療妊娠期癲癇發(fā)作患者，兩者聯(lián)合具有良好的腦電圖改善效果，可有效降低癲癇發(fā)作頻率，且不增加妊娠期并發(fā)癥和不良胎兒結局的發(fā)生風險。