免疫功能正常的肺隱球菌病患者的臨床分析

許圣威 陳玲玲 洪少青

肺隱球菌病（pulmonary cryptococcosis，PC）是由新型隱球菌或格特隱球菌感染引起的急性、亞急性、慢性?xún)?nèi)臟真菌病，臨床上以新型隱球菌感染為主，多見(jiàn)于使用長(zhǎng)期廣譜抗生素、糖皮質(zhì)激素、免疫抑制劑、化療藥物和免疫缺陷的患者，無(wú)基礎(chǔ)疾病人群雖也會(huì)發(fā)生本病，但發(fā)病率較低[1]。近年來(lái)，隨著臨床診療技術(shù)和醫(yī)務(wù)人員對(duì)本病認(rèn)識(shí)的提高，隱球菌感染檢出率逐漸增多，已成為第三大類(lèi)肺真菌病，僅次于念珠菌和曲霉菌，日益受到臨床關(guān)注[2]。由于免疫功能正常PC患者的臨床癥狀及影像學(xué)表現(xiàn)缺乏特異性，且難以通過(guò)一般痰涂片及痰培養(yǎng)檢查進(jìn)行明確診斷，故易誤診為肺結(jié)核、肺部腫瘤及細(xì)菌性肺炎等疾病。為提高醫(yī)務(wù)人員對(duì)本病早期診治，減少誤診，現(xiàn)收集廈門(mén)市海滄醫(yī)院2017年1月-2020年12月收治的30例經(jīng)病理確診或經(jīng)乳膠凝集試驗(yàn)診斷為肺隱球菌病患者的臨床資料，回顧性分析其臨床癥狀表現(xiàn)、HRCT影像學(xué)表現(xiàn)、治療方法及轉(zhuǎn)歸結(jié)果等，為肺隱球菌病的早期診斷及治療提供幫助，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

回顧性分析本院2017年1月-2020年12月收治30例肺隱球菌病患者的臨床資料，納入標(biāo)準(zhǔn)：呼吸道病史；禽類(lèi)（特別是鴿糞）接觸史；經(jīng)影像學(xué)、血隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)、支氣管鏡刷片病理HE染色及PSA染色、皮肺穿刺活檢或外科手術(shù)肺活檢病理確診為肺隱球菌病。排除標(biāo)準(zhǔn)：明確有免疫缺陷、腫瘤及HIV等基礎(chǔ)疾病。其中男18例，女12例；年齡30～78歲，平均（48±9）歲；均無(wú)免疫異常疾病。

1.2 方法

依據(jù)30例PC患者的臨床資料，結(jié)合患者性別、年齡、禽類(lèi)（特別是鴿糞）接觸史等資料，對(duì)患者臨床癥狀、高分辨率CT（HRCT）影像學(xué)表現(xiàn)、治療及轉(zhuǎn)歸結(jié)果進(jìn)行分析。

2 結(jié)果

2.1 臨床表現(xiàn)

30例患者中男性占比略高于女性，免疫功能均無(wú)明顯異常；其中8例（26.7%）自訴有鴿子接觸史，22例（73.3%）無(wú)鴿子接觸史或不詳；30例中有22例伴有臨床癥狀，其中21例（70.0%）臨床表現(xiàn)為咳嗽、咳痰；4例（13.3%）伴有發(fā)熱（體溫維持在38.5 ℃）；1例（3.3%）胸悶、胸痛；另有8例（26.7%）無(wú)明顯臨床癥狀，因體檢發(fā)現(xiàn)肺部病變。本研究病例均為輕癥，無(wú)咯血、呼吸困難、呼吸衰竭等表現(xiàn)。

2.2 實(shí)驗(yàn)室檢查

30例患者免疫球蛋白均大致正常；艾滋病抗體（抗HIV）、結(jié)核感染T細(xì)胞（T-SPOT.TB）均為陰性；C反應(yīng)蛋白（CRP）及紅細(xì)胞沉降率升高13例（43.3%）；半乳甘露聚糖（Gm）試驗(yàn)陽(yáng)性2例（6.7%）；血隱球菌莢膜多糖抗原（乳膠凝集試驗(yàn)）陽(yáng)性24例（80.0%），弱陽(yáng)性2例（6.7%），陰性4例（13.3%）。

2.3 胸部CT

肺隱球菌病患者胸部HRCT缺乏特征性，主要表現(xiàn)為單發(fā)結(jié)節(jié)、多發(fā)結(jié)節(jié)、肺炎實(shí)變及混合型，其中2例（6.7%）主要表現(xiàn)為單發(fā)上葉磨玻璃結(jié)節(jié)（圖1），6例（20.0%）主要表現(xiàn)為單發(fā)團(tuán)塊、結(jié)節(jié)影伴毛刺（圖2），2例（6.7%）主要表現(xiàn)為多發(fā)結(jié)節(jié)影伴暈癥（圖3），12例（40.0%）主要表現(xiàn)為實(shí)變影（圖4），2例（6.7%）主要表現(xiàn)局部間質(zhì)性改變，6例（20.0%）主要表現(xiàn)為雙肺多發(fā)小片狀影。

圖1 右肺上葉單發(fā)磨玻璃結(jié)節(jié)HRCT

圖2 左肺上葉單發(fā)結(jié)節(jié)影伴毛刺HRCT

圖3 左肺下葉多發(fā)結(jié)節(jié)影伴暈癥HRCT

圖4 右肺下葉實(shí)變影伴空洞形成HRCT

2.4 診斷情況

所有PC患者均行血隱球菌莢膜多糖抗原（乳膠凝集試驗(yàn)），其中陽(yáng)性24例（80.0%），弱陽(yáng)性2例（6.7%），陰性4例（13.3%）。其中6例（20.0%）同意行支氣管鏡檢查，經(jīng)支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色見(jiàn)隱球菌后確診（圖5、圖6）；8例（26.7%）同意行經(jīng)皮肺穿刺活檢，予經(jīng)皮肺穿刺組織活檢后病理確診。8例（26.7%）因無(wú)法排除肺腫瘤，予外科手術(shù)后病理確診。

圖5 支氣管鏡檢可見(jiàn)隱球菌（HE染色×10）

圖6 支氣管鏡檢可見(jiàn)隱球菌（PAS染色×20）

2.5 治療及預(yù)后

8例（26.7%）因無(wú)法排除腫瘤，故予外科手術(shù)治療，術(shù)后繼續(xù)口服抗真菌藥物治療，預(yù)后良好。22例（73.3%）接受單純藥物治療，其中2例（6.7%）因合并曲霉菌病，改為伏立康唑片（北京博康健基因科技有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H20055751，規(guī)格：50 mg）抗真菌治療，隨訪12個(gè)月后，其中1例（3.3%）病灶雖有吸收，但仍存在空洞未閉合，另外1例（3.3%）病灶大部分吸收；2例（6.7%）合并細(xì)菌感染，聯(lián)合抗細(xì)菌藥物，隨訪12個(gè)月后，病灶大部分吸收；18例口服氟康唑膠囊（輝瑞制藥有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字H10960165）治療，隨訪12個(gè)月后，其中10例（33.3%）病灶基本吸收或遺留纖維灶，7例（23.3%）病灶部分吸收，目前繼續(xù)隨訪中，1例（3.3%）病灶雖有吸收，但改善不明顯，建議支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢，但患者拒絕，故目前仍繼續(xù)隨訪中因此。本研究中，手術(shù)治愈8例（26.7%）；非手術(shù)治愈13例（43.3%），好轉(zhuǎn)9例（30.0%）。

3 討論

新型隱球菌多分布于被鴿子糞便污染的陰暗潮濕土壤中，因其無(wú)莢膜，易形成氣溶膠，可經(jīng)呼吸道吸入飛揚(yáng)空氣里的新型隱球菌孢子，到達(dá)肺泡后而感染，從而引起肺隱球菌病或隱性感染，患者無(wú)明顯的年齡、性別或職業(yè)趨向；易感人群為慢性病患者、長(zhǎng)期服用廣譜抗生素、應(yīng)用免疫抑制劑、服用抗腫瘤藥物等。因此肺隱球菌病長(zhǎng)期被醫(yī)務(wù)人員認(rèn)為是一種罕見(jiàn)病、少見(jiàn)病，未引起臨床重視，很多時(shí)候被誤診為肺結(jié)核、肺部腫瘤及肺炎；近年來(lái)PC發(fā)病率呈逐漸上升趨勢(shì)，特別是免疫功能正常人群PC發(fā)病率不斷增加，需引起臨床重視[3]。本研究中，30例PC患者中均無(wú)HIV疾病，亦無(wú)合并其他免疫異常疾病，且僅8例有鴿子接觸史；肺隱球菌病發(fā)病人群性別無(wú)明顯差異，其臨床癥狀缺乏特征性，主要表現(xiàn)為咳嗽、咳痰、發(fā)熱、咯血、胸痛；這些臨床癥狀與細(xì)菌性肺炎、肺結(jié)核、肺部腫瘤等疾病表現(xiàn)相似[4]。也有研究報(bào)道部分肺隱球菌病患者可無(wú)臨床癥狀，僅體檢或因其他疾病就診而發(fā)現(xiàn)，具有“臨床表現(xiàn)輕，影像表現(xiàn)重”的特點(diǎn)[5-6]。免疫功能正常的PC患者大部分僅累及肺，引起播散性隱球菌病相對(duì)比較少見(jiàn)，但也有出現(xiàn)重癥情況，如急性呼吸窘迫綜合征、腦膜炎的報(bào)道，但相對(duì)較少見(jiàn)[7]。在本研究中，有8例患者無(wú)任何臨床癥狀，僅在體檢時(shí)發(fā)現(xiàn)肺部病灶；且30例患者中無(wú)一例出現(xiàn)重癥及播散。

肺隱球菌病影像學(xué)檢查方面，特別胸部HRCT是臨床上診斷PC最常見(jiàn)的影像學(xué)檢查，在早期診斷中具有重要價(jià)值；PC影像學(xué)表現(xiàn)多樣性，主要取決于宿主的免疫狀態(tài)及不同病理階段。無(wú)免疫功能缺陷PC患者的肺部病灶大多數(shù)較局限，常常表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊型、磨玻璃實(shí)變影、混合型，以結(jié)節(jié)腫塊型為多見(jiàn)[8]。結(jié)合本研究患者影像學(xué)表現(xiàn)及參考相關(guān)文獻(xiàn)及其病理特點(diǎn)，現(xiàn)將肺隱球菌病影像學(xué)特點(diǎn)歸納如下，（1）結(jié)節(jié)腫塊型（單發(fā)）：此型最常見(jiàn)，病灶以單發(fā)結(jié)節(jié)或腫塊影為表現(xiàn)，以右下肺較常見(jiàn)，病灶多靠近胸膜下分布，病灶邊緣可光整、分葉或毛刺，部分病灶可出現(xiàn)胸膜凹陷征，易誤診為肺癌[9]。部分病灶周?chē)沙霈F(xiàn)“暈征”，為肺部真菌感染特征性表現(xiàn)之一[10]。（2）結(jié)節(jié)腫塊型（多發(fā)）：病灶以多發(fā)結(jié)節(jié)影為表現(xiàn)，結(jié)節(jié)大小不一，形態(tài)可不規(guī)則，部分結(jié)節(jié)肉芽腫不斷增殖融合可形成多發(fā)腫塊陰影，40%結(jié)節(jié)周?chē)袝炚鳎蠖嗖≡罘植加诜瓮鈳Щ蛐啬は拢捎胁灰?guī)則空洞形成并累及胸膜，空洞內(nèi)緣角光滑，無(wú)附壁結(jié)節(jié)，腫塊較少發(fā)現(xiàn)鈣化，此類(lèi)型需與血管炎、轉(zhuǎn)移瘤相鑒別[11]。（3）磨玻璃影或?qū)嵶冇盀橹餍停憾嗑窒蓿笮〔坏龋３１憩F(xiàn)為邊界清晰、模糊的磨玻璃影、斑片狀實(shí)變，部分可見(jiàn)支氣管充氣征，支氣管走行自然，無(wú)扭曲，與細(xì)菌性肺炎的影像學(xué)表現(xiàn)類(lèi)似，但可見(jiàn)反暈征，此可與細(xì)菌性肺炎鑒別[12]。（4）混合型：表現(xiàn)為結(jié)節(jié)腫塊、斑片實(shí)變及磨玻璃影等多樣化病灶混合共存，樹(shù)芽征和小葉中心結(jié)節(jié)很少見(jiàn)，部分患者可出現(xiàn)少量胸腔積液，此類(lèi)型多見(jiàn)于免疫抑制患者，免疫功能正常者相對(duì)少見(jiàn)。本研究病例里，PC患者的影像學(xué)表現(xiàn)與有上述研究報(bào)道基本一致，其中8例患者因影像學(xué)無(wú)法排除腫瘤，經(jīng)手術(shù)肺組織病理后確診PC；部分患者影像學(xué)表現(xiàn)為細(xì)菌性肺炎，經(jīng)支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色及鏡檢見(jiàn)少量隱球菌孢子后確診為PC。

肺隱球菌病病原性檢查方面，包括血清學(xué)檢查、病原學(xué)、組織學(xué)檢查等；痰涂片、痰培養(yǎng)找到病原微生物是診斷PC的重要手段，痰涂片墨汁染色后直接鏡檢，可見(jiàn)隱球菌透明的肥厚莢膜，即可視為確診依據(jù)，但其檢出率低；由于肺隱球菌病病灶大多以外周及胸膜下多見(jiàn)，氣管鏡刷檢或肺泡灌洗液BALF培養(yǎng)陽(yáng)性率相對(duì)低，故需在CT引導(dǎo)下經(jīng)皮肺穿刺活檢肺組織病理來(lái)明確診斷；組織活檢病理學(xué)檢查也可排除肺結(jié)核、肺癌、肺淋巴瘤等其他疾病。乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)隱球菌莢膜多糖抗原診斷PC具有快速簡(jiǎn)便的優(yōu)勢(shì)，是一項(xiàng)特異性高及敏感性強(qiáng)的診斷方法。有人認(rèn)為抗原滴度＞1∶8提示隱球菌感染，滴度越高對(duì)于PC診斷價(jià)值亦越大，且根據(jù)抗原滴度的升降指導(dǎo)治療療程及預(yù)測(cè)預(yù)后[13]。如患者有呼吸道病史，禽類(lèi)（特別是鴿糞）接觸史，影像學(xué)有特征性表現(xiàn)，同時(shí)血清乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)陽(yáng)性，臨床上可考慮肺隱球菌病，即予抗隱球菌治療，但在抗真菌治療過(guò)程中要及時(shí)復(fù)查肺部HRCT、隱球菌莢膜多糖抗原滴度評(píng)估療效及預(yù)后；對(duì)于抗真菌治療效果欠佳的，應(yīng)盡快行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢病理學(xué)檢查。本研究研究中，經(jīng)支氣管鏡刷片病理HE染色及PAS染色及鏡檢見(jiàn)球菌孢子6例，經(jīng)皮肺穿刺活檢病理確診8例；大部分病例均2次乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)血隱球菌莢膜多糖抗原陽(yáng)性。

肺隱球菌病的治療手段，主要以藥物治療為主，部分患者需手術(shù)治療，這取決于患者的免疫狀態(tài)、基礎(chǔ)疾病、病情輕重程度、全身有無(wú)播散及機(jī)體對(duì)抗真菌藥物的反應(yīng)情況，然后再根據(jù)病情的綜合程度進(jìn)行分級(jí)治療；藥物治療特別強(qiáng)調(diào)療程要足，一般認(rèn)為至少半年以上[15]。對(duì)于免疫功能正常，且僅體檢發(fā)現(xiàn)、沒(méi)有任何臨床癥狀的PC患者，具有自愈能力，可臨床隨訪觀察，但因部分患者仍有全身播散可能，對(duì)于此類(lèi)PC患者仍提倡予抗真菌治療（即氟康唑 200～400 mg/d，療程 6 個(gè)月）[14]。對(duì)于無(wú)免疫功能缺陷的輕中癥PC患者，推薦使用氟康唑400 mg/d治療，療程6～12個(gè)月；對(duì)于無(wú)免疫功能缺陷的重癥PC患者，建議予兩性霉素B聯(lián)合氟胞嘧啶誘導(dǎo)治療至少4周后續(xù)貫應(yīng)用氟康唑鞏固及維持治療，療程6～12個(gè)月。對(duì)于肺部病灶局限而且經(jīng)規(guī)范抗真菌治療效果欠佳的或肺部病灶不能排除肺部腫瘤時(shí)，可考慮外科手術(shù)處理，術(shù)后予繼續(xù)氟康唑治療，療程至少2個(gè)月[16]。本研究中，8例予手術(shù)治療，預(yù)后良好；非手術(shù)患者里13例治愈，9例好轉(zhuǎn)，其中1例經(jīng)口服氟康唑后，隨訪12個(gè)月后患者病灶雖有吸收，但改善不明顯，建議支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺活檢，但患者拒絕，故目前仍繼續(xù)隨訪中。

綜上所述，由于肺隱球菌病可發(fā)生于免疫功能正常人群，且發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，因此臨床醫(yī)療工作中不能忽視本病。對(duì)于出現(xiàn)呼吸道癥狀，尤其有禽類(lèi)（特別是鴿子）接觸史，影像學(xué)顯示單發(fā)/多發(fā)結(jié)節(jié)腫塊型、磨玻璃實(shí)變型等表現(xiàn)，經(jīng)常規(guī)抗細(xì)菌治療無(wú)效時(shí)，應(yīng)注意肺隱球菌感染可能，及時(shí)行隱球菌抗原乳膠凝集試驗(yàn)檢測(cè)，必要時(shí)盡快行支氣管鏡或經(jīng)皮肺穿刺等有創(chuàng)檢查活檢排查肺隱球菌病，以減少漏診、誤診；肺隱球菌病一旦診斷明確，盡早抗真菌治療。