人凝血酶原復(fù)合物應(yīng)用于肝硬化門靜脈高壓癥并上消化道出血的臨床效果觀察

劉啟琳

肝硬化是消化內(nèi)科常見病，隨著病情進(jìn)展可出現(xiàn)門靜脈高壓癥（portal hypertension，PHT），導(dǎo)致肝腎綜合征、食管胃靜脈曲張、肝性腦病等，并誘發(fā)上消化道出血（upper gastrointestinal bleeding，UGIB），若未及時(shí)進(jìn)行干預(yù)，則會(huì)引起失血性休克、昏迷等，危及患者生命[1]。針對PHT并UGIB的治療，臨床多以藥物治療為主，而快速止血是治療關(guān)鍵。長期的臨床實(shí)踐發(fā)現(xiàn)，常規(guī)藥物治療效果不理想，還需尋找更為有效的止血藥物。人凝血酶原復(fù)合物（prothrombin complex concentrate，PCC）是一種止血?jiǎng)瑑?nèi)含穩(wěn)定因子、凝血酶原、自身凝血酶、抗乙型血友病因子等，可促使血液凝固，在手術(shù)或創(chuàng)傷患者中得到良好的應(yīng)用[2]。基于上述背景，本文將常規(guī)治療與加用PCC治療進(jìn)行對比，對2017年1月-2020年12月廈門市第五醫(yī)院接收的104例PHT并UGIB患者進(jìn)行研究，觀察治療前后血清炎癥因子、凝血功能的變化及不良反應(yīng)，旨在探索一種更為有效安全的止血方案，現(xiàn)報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2017年1月-2020年12月廈門市第五醫(yī)院接收的104例PHT并UGIB患者作為研究對象。納入標(biāo)準(zhǔn)：（1）均符合PHT診斷標(biāo)準(zhǔn)，并經(jīng)病史、臨床表現(xiàn)、肝靜脈壓力梯度評估等確診[3]；（2）均合并UGIB，表現(xiàn)為嘔血、黑便等，經(jīng)胃鏡檢查確診[4]；（3）無藥物過敏史；（4）年齡達(dá)到或超過18周歲。排除標(biāo)準(zhǔn)：（1）近1周內(nèi)有PCC治療史；（2）近1周內(nèi)有抗凝藥物、非甾體類藥物、抑酸藥物、抗生素治療史；（3）凝血功能障礙；（4）心肺功能不全；（5）既往有精神病史；（6）合并消化道惡性腫瘤；（7）合并腦血管疾病。根據(jù)隨機(jī)排列法進(jìn)行分組，包括參照組、試驗(yàn)組，每組52例。參照組，男28例，女24例；年齡43～62歲，平均（51.42±5.86）歲；肝硬化病程2～6年，平均（4.26±1.05）年；體重指數(shù) 21～26 kg/m2，平均（23.78±1.69）kg/m2。試驗(yàn)組，男31例，女21例；年齡43～62歲，平均（51.73±5.95）歲；肝硬化病程 2～6年，平均（4.11±0.98）年；體重指數(shù) 22～26 kg/m2，平均（24.08±1.77）kg/m2。兩組基線資料比較，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）。本研究已經(jīng)醫(yī)院倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，患者及家屬均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 方法

參照組給予常規(guī)治療。（1）絕對臥床休息，行常規(guī)檢查以確定病因；禁食水，予心電監(jiān)護(hù)，觀察患者意識(shí)、呼吸、心率、血氧飽和度等指標(biāo)變化；吸氧，保持呼吸道通暢；予保肝、輸血、止血、抑酸等治療；糾正水電解質(zhì)紊亂，干預(yù)2周。（2）奧美拉唑（生產(chǎn)廠家：阿斯利康制藥，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字 H20030945，規(guī)格：40 mg/瓶）40 mg溶于0.9%氯化鈉注射液100 ml中充分稀釋后進(jìn)行靜脈滴注，3次/d，連續(xù)用藥2周。（3）奧曲肽（生產(chǎn)廠家：Novartis Pharma Stein AG，Switzerland，批準(zhǔn)文號(hào)：注冊證號(hào) H20150364，規(guī)格：1 ml∶0.1 mg/支）以25 μg/h速率靜脈泵入，溶劑選擇0.9%氯化鈉注射液，連續(xù)用藥5 d。

試驗(yàn)組基于上述治療加用人凝血酶原復(fù)合物（生產(chǎn)廠家：華蘭生物工程，批準(zhǔn)文號(hào)：國藥準(zhǔn)字S20083058，規(guī)格：200 IU/瓶）1 000 IU 溶于 0.9%氯化鈉注射液100 ml后進(jìn)行靜脈注射，2次/d，連續(xù)用藥 3 d。

1.3 觀察指標(biāo)及評價(jià)標(biāo)準(zhǔn)

以治療前后炎癥因子水平及凝血功能變化、用藥期間不良反應(yīng)發(fā)生情況完成對兩組療效及安全性的評價(jià)。（1）炎癥因子水平：于就診時(shí)（入院第2天）、用藥后（治療2周后）于患者空腹?fàn)顟B(tài)下，使用EDTA抗凝管采集外周靜脈血5 ml，取3 ml放置于離心機(jī)上以 3 000 r/min 處理 5 min 后，取血清美國貝克曼COULTER AU5800全自動(dòng)生化分析儀以酶聯(lián)免疫吸附法對超敏C反應(yīng)蛋白（high sensitivity C-reactive protein，hs-CRP）、皮質(zhì)醇（cortisol，Cor）進(jìn)行定量測定。其中hs-CRP正常范圍 0.5～10 mg/L，Cor正常范圍 160～660 nmol/L。（2）凝血功能：于就診時(shí)、用藥后取上述剩余2 ml全血采用北京普朗PUN-2048A血凝分析儀對凝血酶原時(shí)間（prothrombin time，PT）、活化部分凝血活酶時(shí)間（activated partial thromboplastin time，APTT）進(jìn)行定量測定。其中PT正常值是11～14 s，APTT正常值是32～43 s。（3）不良反應(yīng)：觀察兩組用藥期間皮疹、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)發(fā)生情況[5]。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理

采用SPSS 21.0軟件對所得數(shù)據(jù)進(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，計(jì)量資料用（±s）表示，組間比較采用獨(dú)立樣本t檢驗(yàn)，組內(nèi)比較采用配對t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料以率（%）表示，比較采用χ2檢驗(yàn)。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組炎癥因子水平比較

就診時(shí)，兩組血清hs-CRP、Cor水平對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組血清hs-CRP、Cor水平較就診時(shí)均降低，且試驗(yàn)組均低于參照組（P＜0.05），見表1。

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

表1 兩組炎癥因子水平比較（±s）

*與同組就診時(shí)對比，P＜0.05。

組別 hs-CRP（mg/L）Cor（nmol/L）就診時(shí) 用藥后 就診時(shí) 用藥后參照組（n=52） 23.56±5.45 16.82±2.41* 737.89±68.12 690.95±30.46*試驗(yàn)組（n=52） 23.18±5.29 11.93±1.54* 737.56±67.97 670.54±15.66*t值 0.361 12.329 0.025 4.297 P值 0.719 0.001 0.980 0.001

2.2 兩組凝血功能比較

就診時(shí)，兩組PT、APTT對比，差異均無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05）；用藥后，兩組PT、APTT較就診時(shí)均縮短，且試驗(yàn)組均短于參照組（P＜0.05），見表2。

表2 兩組凝血功能比較[s，（±s）]

表2 兩組凝血功能比較[s，（±s）]

*與同組就診時(shí)對比，P＜0.05。

組別 PT APTT就診時(shí) 用藥后 就診時(shí) 用藥后參照組（n=52） 14.52±3.24 11.92±2.95* 53.76±5.82 46.95±2.04*試驗(yàn)組（n=52） 14.78±3.31 9.14±2.03* 53.85±5.88 40.17±1.04*t值 0.405 5.598 0.078 21.352 P值 0.686 0.001 0.938 0.001

2.3 兩組不良反應(yīng)比較

參照組未出現(xiàn)皮疹、過敏反應(yīng)等不良反應(yīng)（0）；試驗(yàn)組出現(xiàn)2例（3.85%）輕微皮疹，后未經(jīng)任何處理自行消退，未見其他嚴(yán)重不良反應(yīng)。兩組不良反應(yīng)發(fā)生率對比，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2=3.128，P=0.077）。

3 討論

PTH是指在肝硬化基礎(chǔ)上，由于門靜脈系統(tǒng)血流量增加或血流受阻，導(dǎo)致門靜脈及其屬支壓力升高而引起一系列臨床綜合征[6]。PHT在肝硬化中較為常見，因門靜脈高壓可導(dǎo)致食管胃底靜脈曲張破裂出血，引起患者死亡。目前臨床上多以藥物保守治療為主，相關(guān)資料表明，止血、擴(kuò)血擴(kuò)容、降門靜脈壓力等常規(guī)治療可有效緩解病情，但不注重改善患者的凝血功能，整體療效欠佳[7]。在本研究中，針對所有患者均采取絕對臥床休息、禁食水、吸氧、保肝、輸血、止血、抑酸、糾正水電解質(zhì)紊亂等常規(guī)治療。本研究應(yīng)用的奧美拉唑?yàn)槌Ｒ姷馁|(zhì)子泵抑制劑，能抑制胃酸的分泌；奧曲肽能抑制胃酸的分泌，并能抑制胃腸激素、相關(guān)神經(jīng)遞質(zhì)的分泌，而胃腸激素是UGIB的重要因素。由此可見，上述兩種藥物可抑制胃酸，促進(jìn)黏膜修復(fù)，從而達(dá)到止血的目的。

3.1 PCC對凝血功能的影響

隨著研究的深入，發(fā)現(xiàn)對于PHT并UGIB患者而言，大量出血引起凝血酶原、多種凝血因子的消耗，早期多輸注大量晶體液體，引起體內(nèi)凝血因子的稀釋性降低，對凝血功能造成影響；在治療過程中，為糾正貧血，多輸注紅細(xì)胞懸液，此方案未能及時(shí)補(bǔ)充凝血因子，引起凝血功能的進(jìn)一步加重[8-9]。由此可見，改善患者的凝血功能可作為該病治療的重要途徑之一。而上述常規(guī)止血治療無法有效糾正凝血功能，故還需尋找一種可改善患者凝血功能的藥物。PCC內(nèi)含Ⅱ、Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ在肝臟內(nèi)合成的凝血因子，能強(qiáng)化止血效果；在奧曲肽的基礎(chǔ)上應(yīng)用PCC，PCC內(nèi)含的凝血酶原能被自身的Ⅶ、Ⅸ、Ⅹ因子轉(zhuǎn)化為凝血酶，從而縮短患者的PT、APTT，達(dá)到顯著的促凝、止血效果[10-12]。本研究結(jié)果顯示，用藥后，兩組PT、APTT較就診時(shí)均縮短，且試驗(yàn)組均短于參照組（P＜0.05）。提示PCC可強(qiáng)化促凝、止血效果，改善患者的凝血功能。王立等[13]發(fā)現(xiàn)加用PCC治療能縮短患者的PT、APTT，且效果優(yōu)于常規(guī)組，進(jìn)一步證實(shí)PCC能強(qiáng)化止血效果，在改善患者凝血功能方面的效果更為顯著。PHT并UGIB患者在病情發(fā)展過程中可出現(xiàn)凝血功能的異常，而PCC內(nèi)含多種凝血因子，可改善患者的凝血功能，有效控制病情。

3.2 PCC對血清炎癥因子水平的影響

目前認(rèn)為，UGIB發(fā)病急、進(jìn)展快，同時(shí)對機(jī)體造成較為嚴(yán)重的應(yīng)激反應(yīng)，促進(jìn)兒茶酚胺的分泌及交感神經(jīng)活動(dòng)的增強(qiáng)等，對機(jī)體的代謝、內(nèi)分泌及免疫功能產(chǎn)生抑制作用[14]。出血可激活單核巨噬細(xì)胞，升高h(yuǎn)s-CRP水平；Cor是機(jī)體主要的糖皮質(zhì)激素，可反映應(yīng)激程度[15]。由此可見，hs-CRP、Cor可用于反映PHT并UGIB患者的炎癥反應(yīng)。本研究發(fā)現(xiàn)，用藥后，兩組PT、APTT較就診時(shí)均縮短，且試驗(yàn)組均短于參照組（P＜0.05）。提示PCC可進(jìn)一步控制機(jī)體的炎癥反應(yīng)，有效控制病情。PCC可改善機(jī)體的凝血功能，達(dá)到顯著的止血效果，延緩病情進(jìn)展，從而進(jìn)一步降低出血對機(jī)體造成的應(yīng)激，進(jìn)而減輕炎癥反應(yīng)。在安全性方面，參照組未發(fā)現(xiàn)不良反應(yīng)，試驗(yàn)組出現(xiàn)2例輕微皮疹，無其他嚴(yán)重的不良反應(yīng)，證實(shí)PCC的安全性。但本研究仍存在較多的缺陷，如選取的樣本容量相對較小、缺乏對患者的遠(yuǎn)期隨訪等，研究數(shù)據(jù)缺乏代表性，研究結(jié)果存在局限性。因此，今后應(yīng)針對上述問題進(jìn)行進(jìn)一步的改善，包括擴(kuò)大研究樣本數(shù)據(jù)、增加遠(yuǎn)期隨訪、增加遠(yuǎn)期療效指標(biāo)觀察等，進(jìn)行大規(guī)模、多層次、多角度的臨床試驗(yàn)，更深入證實(shí)PCC可減輕機(jī)體的炎癥反應(yīng)，并改善凝血功能，有效控制患者的病情。

綜上所述，PCC能達(dá)到顯著的止血效果，一方面可減輕出血對機(jī)體的應(yīng)激與炎癥反應(yīng)，另一方面可補(bǔ)充多種凝血因子，改善患者的凝血功能，治療PHT并UGIB效果顯著，同時(shí)在用藥過程中不會(huì)出現(xiàn)明顯的不良反應(yīng)，安全性較高。