針對過薄圓錐角膜的角膜膠原交聯術治療進展

郭冬艷 魏樹勤 周春陽

圓錐角膜是一種以角膜中央或旁中央擴張變薄并向前呈錐形突起為特征的致盲性眼病。本病好發于青春期，常雙眼發病。對于早期圓錐角膜患者可通過框架眼鏡及角膜接觸鏡獲得最佳矯正視力，但不能控制圓錐角膜進行性發展。角膜膠原交聯術成為阻止圓錐角膜發展的主要手術方式。為避免紫外線照射損傷角膜內皮、晶狀體等，傳統的CXL規定術前角膜基質的厚度需大于400μm。但實際臨床上，有很大一部分角膜基質厚度小于400μm的進展期圓錐角膜患者不符合這一手術標準，但需要得到有效治療，以控制病情進展速度,進而延緩或避免角膜移植。臨床上部分學者針對此類過薄圓錐角膜的角膜膠原交聯治療進行了探索。

1 低滲性核黃素

根據角膜基質的膨脹壓力[1]，當角膜暴露于低滲性溶液時，角膜基質可膨脹至厚度的兩倍。2013年，Nassaralla等[2]使用這一特性，對18眼較薄型圓錐角膜患者行低滲性核黃素浸潤后行角膜膠原交聯術，發現低滲核黃素可增加薄角膜角膜厚度，使紫外線照射前角膜厚度達到400μm。2020年，Ana, S.L[3]使用同樣的方法，對29眼圓錐角膜行角膜膠原交聯術，術后兩組中Km和Kmax 均降低。2016年，Koc, M.等[4]49眼過薄圓錐角膜患者用低滲性核黃素行快速角膜膠原交聯術。在術后第6個月的隨訪中，發現裸眼視力及矯正視力均顯著增加，最大角膜曲率下降(P=0.003)。隨訪期間未出現明顯的并發癥及瘢痕形成。

因此，對過薄圓錐角膜行低滲性核黃素角膜膠原交聯術可臨時增加角膜厚度，使角膜去上皮后厚度達到400μm這一要求，但這種作用是短暫的，在術中需監測角膜厚度μm，其術后的安全性和有效性還需進一步探討。

2 保留上皮瓣的角膜膠原交聯術

使用低滲性核黃素行紫外線照射后的交聯效果短暫且不穩定。孫吉君[8]等人對22眼過薄圓錐角膜患者采用保留角膜上皮瓣的CXL進行了觀察，在術后12個月隨訪中，患者角膜形態穩定，角膜曲率有所改善，且角膜內皮細胞計數未見明顯變化。因此可證明了保留角膜上皮瓣的角膜膠原交聯術對過薄圓錐角膜患者的安全性及有效性。

3 個性化上皮清創術聯合角膜膠原交聯術

傳統的去上皮角膜膠原交聯術需用乙醇去除直徑約8.0mm的角膜上皮，而圓錐角膜以進行性角膜擴張，角膜頂點不斷向前突出為特點，因此，去上皮后角膜錐體處角膜更加薄弱。相應的采取個性化的上皮清創，保留角膜椎體處的角膜上皮，使核黃素從旁中央浸潤再行角膜膠原交聯術或許是一種可行的手術方法。

Kymionis[6]等人對1例過薄圓錐角膜患者和1例行LASEK術后引起角膜擴張的患者行個性化上皮清創術聯合角膜膠原交聯術，術后角膜穩定，在9個月隨訪中未發生不良反應。該技術選擇性地保存上皮細胞可能有助于最大限度地減少角膜過度脫水，和對角膜最薄區域的內皮細胞損傷的風險。但Hafezi[7]等人報告了在使用同樣術式時，在角膜最陡峭和變薄的區域角膜深處正下方出現了短暫性的基質水腫(約0.75mm×0.75mm)，但角膜水腫在6周內逐漸減退。Kaya[8]等人對2例圓錐角膜患者行定制的角膜上皮清創術聯合角膜膠原交聯術。使用共聚焦顯微鏡及眼前節OCT發現完整上皮下的角膜基質似乎免于膠原交聯的效應，從而可能影響角膜加固作用。該手術方式對過薄圓錐角膜的安全性和有效性還需更長的隨訪和更多的患者基數來進行評估。

4 跨上皮角膜膠原交聯術(transepithelial corneal collagen cross-linking，TE-CXL)

去除上皮的手術方法可能去上皮后使過薄圓錐角膜患者角膜角膜厚度進一步降低而低于經典交聯的閾值，喪失手術機會。跨上皮角膜膠原交聯術不去除角膜上皮，是一種可以治療較薄圓錐角膜的手術方案。

Filippello[9]對20例圓錐角膜患者1眼行TE-CXL，另1眼不做處理。術后對比發現手術眼與對照組在矯正視力、高階相差、角膜曲率、角膜頂點屈光率等方面存在顯著差異。但Caporossi[10]等人，對26眼較薄圓錐角膜進行TE-CXL術后發現角膜地形圖在長達12個月是穩定的，但在24個月隨訪中，最大角膜曲率發生惡化，50%的患者再次接受了去上皮的角膜膠原交聯術。Gatzioufas[11]等人對26眼進展期圓錐角膜行TE-CXL，在術后12個月時，46%的眼睛發生進展，最大角膜曲率增加大于1.0D，他們認為，具有增強型核黃素溶液的跨上皮角膜交聯不能有效阻止圓錐角膜進展。Leccisotti[12]認為在對圓錐角膜患者行單眼的TE-CXL后發現TE-CXL對圓錐角膜影響有利但有限，效果比常規去上皮交聯術小；Wollensak[13]認為TE-CXL主要適用于角膜厚度小于400μm的患者，而不適用于常規角膜膠原交聯術。

跨上皮角膜膠原交聯術不用去除上皮，可降低感染性角膜炎的風險，提高患者舒適度，避免角膜變薄，可用于過薄圓錐角膜患者。但核黃素膜和浸泡過的上皮會吸收入射的紫外線光[14]，導致交聯效應衰減。但Bottos[15]等人認為在跨上皮角膜交聯中，交聯效應降低是由于核黃素的基質濃度不足，而不是由于紫外線的透光率降低引起的。故跨上皮角膜膠原交聯術針對較薄圓錐角膜安全性和有效性還需進一步評估。

5 離子電滲介導的跨上皮角膜角膜膠原交聯術(transepithelialcorneal collagen cross-linking by iontophoresis，I-CXL)

使用增強劑的TE-CXL可能并不是促進核黃素滲透的唯一方法[16]。I-CXL可通過小電流促進電離物質(核黃素)在組織中的滲透[17]。

Bikbova[18]對19例進行性圓錐角膜患者進行了I-CXL，結果在術后1年患者角膜平均曲率下降，裸眼視力和矯正視力均保持穩定，術前和術后角膜內皮細胞未見明顯損傷。在Vinciguerra[19]等人報道中，術后矯正視力明顯提高，最薄處角膜厚度在12個月內保持穩定，內皮細胞計數沒有顯著變化。Jouve[20]等人使用共聚焦顯微鏡和光學相干斷層掃描將C-CXL與I-CXL進行對比發現I-CXL雖阻止了圓錐角膜進展，但交聯效果不如C-CXL。

那個夜晚，她和我聊了許多許多過去的事情，沒有戴墨鏡，仿佛彼此之間心靈上的隔膜也沒有了，我們時而笑時而傷感，但這感情，畢竟是真的。

I-CXL可阻止圓錐角膜進程的發展，但由于上皮的存在，交聯效果可能會受到限制。但I-CXL有其自身的優勢。有研究表明，與傳統CXL相比，I-CXL術后患者對比敏感度顯著提高[21-22]，I-CXL保留上皮，可減少部分患者術后疼痛、感染風險。

6 角膜接觸鏡輔助角膜膠原交聯術(Contact lens-assisted collagen cross-linking，CACXL)

2014年，Jacob[23]等人對14眼進行性角膜擴張癥患者行CA-CXL發現使用角膜接觸鏡可臨時增加角膜厚度，術后沒有顯著的角膜內皮細胞損傷，最后1次隨訪中角膜地形圖穩定。

同樣，Nour[24]等人，對30例較薄圓錐角膜患者進行CACXL，在術后隨訪中發現術后裸眼視力、最佳矯正視力、最大角膜曲率均顯著改善，角膜內皮未見明顯變化。此外Toprak[25]等人對1例14歲雙眼圓錐角膜兒童進行了“背馱式”改良的CACXL的報道，術后角膜曲率穩定，視力改善。因此，CACXL對較薄圓錐角膜患者安全有效，但長期療效還需進一步評估。

綜上，CACXL對去上皮后厚度小于400μm的角膜擴張癥患者是安全有效的。但軟性角膜接觸鏡的厚度無法定制，且不同隱形眼鏡材料的水合狀態不同，隱形眼鏡和角膜基質的紫外線透射性也不同，核黃素膜和浸泡過的角膜接觸鏡也影響紫外線的吸收，使角膜基質水平上的表面輻照度降低了40-50%。此外，氧的擴散被透鏡所阻礙，交聯的效果也受到影響[26]。因此，臨床上還需要進行更廣泛的研究來驗證該項技術。

7 SMILE來源的角膜基質透鏡輔助角膜膠原交聯術

2015年，Sachdev[27]等人對3例(3眼)較薄圓錐角膜患者行基質透鏡覆蓋聯合角膜膠原交聯術。在術后6個月的隨訪中，角膜形態穩定，未出現明顯的角膜內皮的損失。2020年，Sachdev[28]等人，對3眼較薄圓錐角膜患者行基質環植入術(Intrastromal corneal ring Segments,ICRS)聯合SMILE透鏡輔助的角膜膠原交聯術。在術后1年隨訪中，三眼角膜曲率下降，最佳矯正視力提高，未發現明顯角膜內皮細胞的損失。2020年，Cagini[29]等對8例圓錐角膜患者(10眼)行基質透鏡植入聯合CXL，術后進行了為期1年的隨訪，發現患者視力和內皮細胞密度在隨訪中均保持穩定，術后K1、K2未見明顯變化。因此，基質透鏡植入聯合角膜交聯針對較薄圓錐角膜是安全有效的。

基質透鏡與隱形眼鏡雖然原理相似[30]，但基質透鏡的使用需要足夠厚度的微透鏡，且微透鏡還存在獲取天數及使用儲存介質、眼庫設備等方面的局限性。在術中，微透鏡可能發生水腫或脫水的情況下，角膜厚度也會發生變化。

8 飛秒激光輔助的基質透鏡植入術

Mastropasqua[31]等人報道了一種為晚期圓錐角膜患者行飛秒激光輔助基質微透鏡附加角膜移植術的新技術。受體角膜經改良的飛秒激光制作基質囊袋再植入基質微透鏡。在術后進行了隨訪，證明了基質微透鏡角膜移植術可有效改善圓錐角膜患者的角膜形狀和視力。Jin, H等人[32-33]在前期對恒河猴進行飛秒激光輔助角膜基質內植入術后沒有出現排斥反應后，對11例進展期圓錐角膜進行了飛秒激光輔助凹透鏡植入術，術后發現角膜形態穩定，視力改善[33]。除外，Pradhan等[34]提出了飛秒激光輔助小切口無縫合基質內板層角膜移植術(Femtosecond Laser-Assisted Small Incision Sutureless Intrastromal Lamellar Keratoplasty ，SILK)治療圓錐角膜，作為角膜傳統前板層或全層角膜移植術的替代方案。因此，使用飛秒激光輔助基質透鏡植入手術可能在未來為圓錐角膜提供一種新的治療選擇，也能為其他角膜疾病的治療帶來新的希望。

9 問題與展望

上述大多數手術方案，針對過薄圓錐角膜行角膜膠原交聯術可以阻止過薄圓錐進展，降低角膜曲率，對角膜內皮細胞無明顯損傷，針對過薄圓錐角膜是安全有效的，然而這些手術方案仍需大樣本研究以及更長時間的隨訪。針對過薄圓錐角膜的患者仍需探討更加簡便安全有效的治療方式。