應(yīng)激對(duì)機(jī)體的影響

彭玲 盧鳳美 張輝 黃蓉 薛超 呂婷 劉東璞

(佳木斯大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院微生態(tài)-免疫調(diào)節(jié)網(wǎng)絡(luò)與相關(guān)疾病重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室,黑龍江 154007)

應(yīng)激作為一種非損傷性刺激，能夠較好地模擬人類生活中“無法控制”的生活狀態(tài)，使人們出現(xiàn)焦慮樣行為、記憶障礙和內(nèi)臟敏感性。Lugovic-Mihic等〔1〕通過調(diào)查2019冠狀病毒疾病(COVID-19)大流行和薩格勒布地震對(duì)特應(yīng)性皮炎(AD)患者心理應(yīng)激水平和疾病狀況，發(fā)現(xiàn)了災(zāi)難和不良事件作為一種應(yīng)激源會(huì)導(dǎo)致AD惡化、也會(huì)擴(kuò)大患者的心理問題。Komorita等〔2〕也證明了在地震后的急性、亞急性期，心力衰竭和靜脈血栓栓塞的發(fā)生率顯著增加。盡管目前已經(jīng)證明了在持續(xù)的應(yīng)激作用下，確實(shí)會(huì)對(duì)各臟器產(chǎn)生影響，但其具體的影響機(jī)制還有待探討，因此，本文對(duì)應(yīng)激造成各臟器的影響進(jìn)行總結(jié)，并探討其發(fā)生的機(jī)制。

1 應(yīng)激對(duì)大腦的影響

Khana等〔3〕通過慢性輕度應(yīng)激(CMS)大鼠模型發(fā)現(xiàn)了應(yīng)激對(duì)大腦的不同區(qū)域都會(huì)產(chǎn)生影響。①海馬。慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的腎上腺類固醇激增改變了海馬的細(xì)胞功能和可塑性，導(dǎo)致成年齒狀回樹突萎縮、樹突棘缺失和神經(jīng)發(fā)生抑制，由于樹突和軸突物質(zhì)的丟失及膠質(zhì)細(xì)胞的變化，是導(dǎo)致海馬體積損失的最可能因素，因此這些細(xì)胞變化導(dǎo)致海馬體積損失。研究證明了應(yīng)激誘導(dǎo)海馬中間神經(jīng)元數(shù)量的變化，在特定的海馬亞區(qū)，表達(dá)小白蛋白、生長抑素、鈣視網(wǎng)膜蛋白和神經(jīng)肽Y的神經(jīng)元數(shù)量減少。應(yīng)激還降低了原發(fā)性腦源性神經(jīng)營養(yǎng)因子(BDNF)的表達(dá)及BDNF樹突轉(zhuǎn)運(yùn)，這可能導(dǎo)致應(yīng)激誘導(dǎo)的樹突萎縮。②前額葉皮質(zhì)(PFC)。慢性應(yīng)激可減少人類和嚙齒類動(dòng)物體內(nèi)PFC體積，這種體積減少的細(xì)胞基礎(chǔ)很可能是樹突物質(zhì)的丟失，但應(yīng)激誘導(dǎo)的膠質(zhì)細(xì)胞增殖減少也可能是原因之一。研究還表明，應(yīng)激誘導(dǎo)的前額葉(PrL)和邊緣下(IL)皮質(zhì)錐體神經(jīng)元頂端樹突萎縮，PrL和IL皮質(zhì)Ⅱ?qū)由窠?jīng)元密度降低及PrL和IL皮質(zhì)Ⅰ/Ⅱ?qū)芋w積減少。③其他新皮質(zhì)區(qū)。應(yīng)激導(dǎo)致了運(yùn)動(dòng)和聽覺皮質(zhì)區(qū)域的顯著微觀結(jié)構(gòu)改變，發(fā)現(xiàn)了應(yīng)激使大鼠的聽覺皮層細(xì)胞外擴(kuò)散率顯著降低，這可能是由于神經(jīng)軸突密度水平的中度增加，還觀察到應(yīng)激暴露大鼠的運(yùn)動(dòng)皮質(zhì)顯著變薄。④杏仁核。在應(yīng)激暴露后，杏仁核有助于長期儲(chǔ)存情緒喚醒和恐懼相關(guān)記憶，而海馬和PFC與應(yīng)激誘導(dǎo)的記憶恢復(fù)和工作記憶損傷有關(guān)，海馬顯著的樹突萎縮和伴隨的突觸萎縮及杏仁核的肥大可能是這種對(duì)比記憶模式的重要基礎(chǔ)。與海馬相反，慢性應(yīng)激暴露后杏仁核中BDNF表達(dá)增加。⑤大腦其他區(qū)域。韁核：韁核是一個(gè)小型的、進(jìn)化上保守的大腦結(jié)構(gòu)，位于上丘腦，在厭惡性加工中起著核心作用，應(yīng)激易感大鼠內(nèi)側(cè)韁核的生長抑素-2受體顯著上調(diào)。伏隔核：伏隔核位于腹側(cè)紋狀體，是介導(dǎo)獎(jiǎng)賞和動(dòng)機(jī)的大腦回路中腦皮質(zhì)邊緣系統(tǒng)的關(guān)鍵元件，應(yīng)激誘導(dǎo)的快感減退與伏隔核中的樹突肥大和中等棘狀神經(jīng)元的棘密度增加有關(guān)。視交叉上核：視交叉上核是下丘腦(視交叉正上方)的一小群神經(jīng)元，通過與許多其他大腦區(qū)域的廣泛相互作用，控制著晝夜節(jié)律的許多方面，在應(yīng)激狀態(tài)下，視交叉上核的分子節(jié)律振幅降低，這與情緒相關(guān)行為直接相關(guān)。

此外，研究證明了應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致大腦中MicroRNAs(miRNA)變化。應(yīng)激可以改變大腦不同區(qū)域的miRNA表達(dá)。慢性束縛應(yīng)激導(dǎo)致大鼠大腦的兩個(gè)應(yīng)激反應(yīng)區(qū)域(海馬CA1區(qū)和杏仁核中央核)的miRNA水平發(fā)生顯著變化，其中大多數(shù)的變化是減少。相反，Rinaldi等〔4〕觀察到急性和反復(fù)應(yīng)激后PFC中miRNA表達(dá)水平增加。Higuchi等〔5〕首次證明海馬miRNA在慢性應(yīng)激誘導(dǎo)的抑郁樣行為和神經(jīng)可塑性的發(fā)展中起著關(guān)鍵作用。

2 應(yīng)激對(duì)心血管的影響

應(yīng)激可導(dǎo)致心血管和自主神經(jīng)發(fā)生變化，包括：血壓和心率升高、心臟自主神經(jīng)失衡、壓力反射障礙及心臟和血管功能障礙。Kloner等〔6〕通過大量調(diào)查發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激會(huì)引起心源性猝死、應(yīng)激性心肌病、心力衰竭、腦卒中、心律失常、高血壓等疾病的發(fā)生，此外，Lacey等〔7〕通過調(diào)查發(fā)現(xiàn)，嚴(yán)重應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致心碎綜合征的發(fā)生。這種疾病也稱為應(yīng)激性心肌病(SCM)，其特征是出現(xiàn)類似冠心病的癥狀，通常與經(jīng)歷過嚴(yán)重應(yīng)激有關(guān)。各種應(yīng)激源，包括重大地震等，都可能會(huì)造成這種疾病的發(fā)生。其機(jī)制主要與兒茶酚胺的釋放有關(guān)。兒茶酚胺可增加需氧量(增加心率、血壓和心室收縮力)，同時(shí)有可能通過收縮一些血管床來減少氧氣輸送，導(dǎo)致冠狀動(dòng)脈痙攣、動(dòng)脈粥樣硬化斑塊破裂及增加血栓形成的傾向(增加血小板聚集和減少溶栓)，這種供氧/供氧方式的不平衡會(huì)導(dǎo)致心肌缺血、心肌梗死，也會(huì)導(dǎo)致致命性室性心律失常。Schwartz等〔8〕研究也發(fā)現(xiàn)，急性應(yīng)激，無論是由工作壓力還是地震引起的，都會(huì)導(dǎo)致斑塊破裂、心肌梗死。主要是由于急性應(yīng)激可增強(qiáng)交感神經(jīng)輸出、高凝狀態(tài)和內(nèi)皮功能障礙，可能導(dǎo)致易損斑塊破裂，促進(jìn)血栓形成，造成急性心肌梗死。

3 應(yīng)激對(duì)肝臟的影響

肝臟是人體應(yīng)激機(jī)制的調(diào)節(jié)中心，應(yīng)激增加了許多肝臟疾病的風(fēng)險(xiǎn)，如肝炎、肝纖維化和肝硬化等。Guo等〔9〕研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激狀態(tài)下，會(huì)造成肝臟中的鐵蓄積，影響肝臟的鐵代謝，從而使患肝纖維化、肝硬化及肝細(xì)胞癌的風(fēng)險(xiǎn)增加。Corona-Pérez等〔10〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激會(huì)加劇肝硬化和纖維化，其機(jī)制主要與氧化應(yīng)激和11β-羥基類固醇脫氫酶(HSD)-1的高活性有關(guān)，應(yīng)激促進(jìn)了肝臟中大量糖原、炎癥、輕度纖維化、氧化應(yīng)激和11β-HSD-1的活性增強(qiáng)。此外，Spiers等〔11〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激增強(qiáng)了特定的肝臟抗炎途徑，并調(diào)節(jié)枯否細(xì)胞極化，從而誘導(dǎo)整體促炎反應(yīng)，其機(jī)制與M2巨噬細(xì)胞極化標(biāo)記物的表達(dá)和趨化因子受體CXCR2信號(hào)的影響有關(guān)。此外，新型冠狀病毒導(dǎo)致的應(yīng)激也會(huì)引起肝臟損傷。Li等〔12〕通過大量調(diào)查研究發(fā)現(xiàn)，COVID-19患者肝損傷頻繁發(fā)生，通常表現(xiàn)為血清轉(zhuǎn)氨酶的短暫升高，然而，患者很少出現(xiàn)肝衰竭和明顯的肝內(nèi)膽汁淤積，除非預(yù)先存在晚期肝病。其潛在機(jī)制可能與應(yīng)激和全身炎癥反應(yīng)有關(guān)，在嚴(yán)重 COVID-19患者的心理壓力條件下，缺氧/復(fù)氧、枯否細(xì)胞過度激活和氧化應(yīng)激、腸道內(nèi)毒素血癥及交感神經(jīng)和腎上腺皮質(zhì)系統(tǒng)的激活等，都會(huì)造成應(yīng)激性肝損傷。

4 應(yīng)激對(duì)肺臟的影響

肺臟內(nèi)富含巨噬細(xì)胞，應(yīng)激時(shí)氧自由基或炎性因子使巨噬細(xì)胞發(fā)生活化，巨噬細(xì)胞活化后又會(huì)釋放活性氧和其他炎癥因子，造成肺臟損傷，因此，肺臟是應(yīng)激時(shí)最易受損的器官之一〔13〕。應(yīng)激時(shí)肺泡壁增厚，肺泡腔及間質(zhì)內(nèi)炎性浸潤，肺內(nèi)毛細(xì)血管中度淤血，造成肺臟受損。Rosa等〔14〕研究證明了在應(yīng)激狀態(tài)下，尤其是在產(chǎn)前和產(chǎn)后早期，會(huì)使兒童患哮喘的風(fēng)險(xiǎn)增加，其機(jī)制之一可能與胎盤有關(guān)，慢性應(yīng)激可下調(diào)胎盤11-β-HSD-2，增加胎兒皮質(zhì)醇暴露，增加的胎兒皮質(zhì)醇激活胎兒應(yīng)激反應(yīng)〔即下丘腦-垂體-腎上腺(HPA)軸、兒茶酚胺和神經(jīng)營養(yǎng)素〕，誘導(dǎo)輔助型T細(xì)胞(TH)2細(xì)胞占優(yōu)勢(即易患哮喘的免疫表型)，并改變自主神經(jīng)系統(tǒng)功能。此外，Wright等〔15〕研究發(fā)現(xiàn)在圍生期發(fā)育過程中，應(yīng)激引起的相關(guān)系統(tǒng)(神經(jīng)內(nèi)分泌、自主神經(jīng)和免疫系統(tǒng))的破壞，可能導(dǎo)致兒童后期甚至成年期更容易發(fā)生呼吸道炎癥和反應(yīng)，肺功能降低。其機(jī)制與早期發(fā)育中神經(jīng)內(nèi)分泌功能的破壞，特別是HPA軸和自主神經(jīng)系統(tǒng)(ANS)功能(交感神經(jīng)-雌二醇失衡)有關(guān)。

5 應(yīng)激對(duì)腎臟的影響

中醫(yī)上說，腎儲(chǔ)存精，五臟之精由腎封閉，持續(xù)的應(yīng)激而不緩解會(huì)損害腎氣和腎精，造成腎虛，腎虛會(huì)導(dǎo)致神經(jīng)內(nèi)分泌免疫系統(tǒng)的變化，進(jìn)而誘發(fā)疾病或某些疾病的易感性。Bruce等〔16〕研究發(fā)現(xiàn)，非裔美國人在生命早期被診斷為慢性腎病(CKD)，并以比白人更快的速度發(fā)展為終末期腎病(ESRD)。其原因?yàn)榉N族主義、貧困、焦慮和憤怒等因素作為一種持續(xù)的應(yīng)激源，加強(qiáng)了對(duì)人生存的限制，并導(dǎo)致更高水平的應(yīng)激狀態(tài)。其機(jī)制為持續(xù)的應(yīng)激會(huì)增強(qiáng)交感神經(jīng)系統(tǒng)的活動(dòng)，增加糖皮質(zhì)激素的分泌，并可能增加炎癥細(xì)胞因子的水平。這些因素導(dǎo)致高血壓、糖尿病和血管疾病的患病率升高，而這些疾病都是CKD進(jìn)展為ESRD的主要危險(xiǎn)因素。此外，代謝交感神經(jīng)系統(tǒng)產(chǎn)物的激素——腎酶的水平較低，因此，一旦CKD發(fā)展，長期應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致交感神經(jīng)系統(tǒng)活動(dòng)不受抑制地增加，從而引發(fā)惡性循環(huán)。Hudecova等〔17〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激增加了腎臟疾病發(fā)生發(fā)展，如急性腎衰竭。其機(jī)制主要與激素調(diào)節(jié)有關(guān)，應(yīng)激導(dǎo)致兒茶酚胺的合成和作用大量增加，兒茶酚胺調(diào)節(jié)腎小球細(xì)胞功能，去甲腎上腺素水平升高，并增加細(xì)胞內(nèi)鈣活性，導(dǎo)致急性腎衰竭。

6 應(yīng)激對(duì)胃腸的影響

Jiang等〔18〕研究證明應(yīng)激可誘導(dǎo)結(jié)腸超敏大鼠的迷走神經(jīng)活動(dòng)，增強(qiáng)內(nèi)臟的超敏反應(yīng)。應(yīng)激會(huì)導(dǎo)致胃出血和潰瘍，腸黏膜充血，水腫，炎細(xì)胞增多等改變，人們會(huì)出現(xiàn)腹部不適、疼痛、腹瀉或便秘。其機(jī)制與機(jī)體的神經(jīng)內(nèi)分泌功能紊亂，迷走神經(jīng)興奮性增高有關(guān)。也與5-羥色胺(HT)的分泌有關(guān)，5-HT是調(diào)節(jié)胃腸功能的關(guān)鍵單胺類神經(jīng)遞質(zhì)之一，含有5-HT的腸內(nèi)分泌細(xì)胞在腸黏膜中大量存在，并對(duì)管腔壓力和各種化學(xué)信號(hào)等刺激作出反應(yīng)。局部產(chǎn)生的5-HT與黏膜傳入神經(jīng)元和肌間神經(jīng)元上的多種受體結(jié)合，啟動(dòng)分泌運(yùn)動(dòng)反應(yīng)，可引起胃竇收縮、惡心和嘔吐及腸分泌增加，最終導(dǎo)致腹瀉〔19〕。Deng等〔20〕通過建立束縛應(yīng)激實(shí)驗(yàn)表明，在束縛應(yīng)激狀態(tài)下，5-HT通過微生物-腸道-大腦軸使大腦和腸道發(fā)生交互作用。5-HT位于胃腸道和大腦中，在胃腸道分布較多。應(yīng)激時(shí)，5-HT把信號(hào)從腸道發(fā)送到外部神經(jīng)元和特定受體，通過微生物-腸道-大腦軸來調(diào)節(jié)大腦活動(dòng)。

7 應(yīng)激對(duì)免疫功能的影響

脾臟是免疫系統(tǒng)內(nèi)血液過濾器。越來越多的證據(jù)表明，應(yīng)激能使脾、胸腺的糖皮質(zhì)激素受體增加、腹腔巨噬細(xì)胞(MΦ)釋放H2O2功能下降、T淋巴細(xì)胞數(shù)量和增殖能力降低等。Wei等〔21〕研究發(fā)現(xiàn)，應(yīng)激小鼠脾臟重量增加，進(jìn)一步表現(xiàn)為造血干祖細(xì)胞(HSPCs)從骨髓迅速釋放到脾臟，其中脾臟HSPC發(fā)展為單核細(xì)胞、中性粒細(xì)胞和紅細(xì)胞，此外，CD11b+中性粒細(xì)胞和單核細(xì)胞也可在應(yīng)激狀態(tài)下積聚在脾臟中，導(dǎo)致脂多糖(LPS)誘導(dǎo)的全身炎癥，更重要的是，從脾臟釋放的免疫細(xì)胞或細(xì)胞因子隨后可以滲透到其他器官，如大腦，從而導(dǎo)致大腦功能和行為的改變。Osborne等〔22〕研究發(fā)現(xiàn)應(yīng)激會(huì)使脾臟免疫功能失調(diào)，影響免疫應(yīng)答基因的轉(zhuǎn)錄，應(yīng)激還會(huì)增加去甲腎上腺素上的β3-腎上腺素受體，增加骨髓白細(xì)胞增殖和細(xì)胞因子釋放(例如，白細(xì)胞介素-6)，這些新釋放的炎性細(xì)胞以前饋模式表現(xiàn)出促炎性免疫應(yīng)答基因的高表達(dá)和促炎性細(xì)胞因子的產(chǎn)生，此外，增加的去甲腎上腺素通過β3-腎上腺素能受體與骨髓基質(zhì)細(xì)胞結(jié)合，以減少CXC趨化因子配體(CXCL)12的產(chǎn)生，CXCL12的功能通常是將白細(xì)胞保留在骨髓中，這種應(yīng)激增強(qiáng)了固有免疫細(xì)胞的輸出，細(xì)胞因子的產(chǎn)生增強(qiáng)了動(dòng)脈粥樣硬化。同時(shí)，應(yīng)激會(huì)降低抗病毒作用，其機(jī)制為糖皮質(zhì)激素抑制抗病毒基因程序(如干擾素調(diào)節(jié)因子)，兒茶酚胺通過刺激白細(xì)胞腎上腺素能受體抑制干擾素調(diào)節(jié)因子，從而增加感染病毒的風(fēng)險(xiǎn)因此，應(yīng)激誘導(dǎo)的免疫失調(diào)會(huì)導(dǎo)致更嚴(yán)重的炎癥，同時(shí)降低免疫監(jiān)視，從而促進(jìn)了疾病的發(fā)生。Jiang等〔23〕通過模擬束縛應(yīng)激狀態(tài)，證明了應(yīng)激促進(jìn)了肝細(xì)胞癌的進(jìn)展，并增加了血液和腫瘤組織中骨髓源性抑制細(xì)胞(MDSC)的百分比，脾切除術(shù)可以阻止肝癌的生長，阻斷應(yīng)激誘導(dǎo)的MDSC增加。

8 應(yīng)激對(duì)卵巢和睪丸的影響

研究表明，在應(yīng)激狀態(tài)下，雌性動(dòng)物表現(xiàn)為卵母細(xì)胞發(fā)育能力降低，產(chǎn)仔數(shù)量減少等。Pletzer等〔24〕研究發(fā)現(xiàn)，在男性中，應(yīng)激后睪酮顯著降低，睪酮水平在20 min后處于最低水平，但直到應(yīng)激后35 min才恢復(fù)到基線水平，其機(jī)制可能與性激素和應(yīng)激激素之間的相互作用有關(guān)。Han等〔25〕在實(shí)驗(yàn)中證明了應(yīng)激使大鼠體重減輕，發(fā)情周期延長，并改變了卵巢和子宮的器官系數(shù)和形態(tài)，發(fā)現(xiàn)促性腺激素釋放激素mRNA的表達(dá)降低，而促性腺激素受體mRNA的表達(dá)增加，卵巢與子宮中雌激素受體mRNA的表達(dá)也降低，其機(jī)制可能與下丘腦-垂體-卵巢軸的內(nèi)分泌調(diào)節(jié)有關(guān)。Lautarescu等〔26〕通過研究發(fā)現(xiàn)，產(chǎn)前應(yīng)激會(huì)影響后代的大腦和行為，還會(huì)導(dǎo)致發(fā)育方面發(fā)生變化。例如，早產(chǎn)的風(fēng)險(xiǎn)增加，女孩月經(jīng)初潮提前及端粒長度縮短，提示壽命縮短。研究還報(bào)告了產(chǎn)前應(yīng)激會(huì)使免疫功能改變，哮喘風(fēng)險(xiǎn)的增加及出生時(shí)性別比的改變，出生的女孩比男孩多。這些變化可能與HPA軸在調(diào)節(jié)母體應(yīng)激對(duì)胎兒大腦的影響中發(fā)揮作用有關(guān)。此外，活體腦成像研究報(bào)告稱，還與邊緣和額顳葉網(wǎng)絡(luò)的變化及連接它們的功能和微觀結(jié)構(gòu)聯(lián)系有關(guān)，結(jié)構(gòu)變化包括皮質(zhì)變薄和杏仁核增大。

9 存在問題與展望

由于社會(huì)的快速發(fā)展，經(jīng)濟(jì)、生活的壓力不斷加大，應(yīng)激成為了人們關(guān)注的焦點(diǎn)，Netta等〔27〕研究發(fā)現(xiàn)，長期的心理壓力影響了年輕人的工作和休息，使許多疾病漸漸趨于年輕化。Lebel等〔28〕也證明了新型冠狀病毒作為一種獨(dú)特的心理應(yīng)激源，加重了孕婦產(chǎn)后的焦慮和抑郁癥狀。應(yīng)激的機(jī)制通常與以下因素有關(guān)：①糖皮質(zhì)激素，Chen等〔29〕研究發(fā)現(xiàn)，在應(yīng)激中，糖皮質(zhì)激素通過影響核因子E2相關(guān)因子(Nrf)2-kelch樣ECH聯(lián)合蛋白(Keap)1-抗氧化反應(yīng)元件(ARE)信號(hào)通路對(duì)應(yīng)激發(fā)生作用；②兒茶酚胺：Pan等〔30〕證明了兒茶酚胺通過β2-腎上腺素能受體(ADR)阻滯劑/結(jié)腸癌轉(zhuǎn)移關(guān)聯(lián)基因(MACC)1信號(hào)軸加強(qiáng)了應(yīng)激反應(yīng)。當(dāng)然，應(yīng)激的機(jī)制肯定不僅限于這兩方面。機(jī)體作為一個(gè)統(tǒng)一的整體，特定的應(yīng)激源，無論其來源如何，都會(huì)激活一個(gè)共同的神經(jīng)和生理網(wǎng)絡(luò)，應(yīng)激對(duì)機(jī)體造成的影響，都會(huì)使機(jī)體的各個(gè)器官發(fā)生反應(yīng)，例如，研究應(yīng)激對(duì)大腦的影響時(shí)，5-HT會(huì)通過微生物-腸道-大腦軸使大腦和腸道發(fā)生交互作用，同時(shí)影響了大腦和腸道。因此，應(yīng)激對(duì)機(jī)體的影響是一個(gè)整體的聯(lián)動(dòng)反應(yīng)，在研究機(jī)制時(shí)，不應(yīng)將其割裂開來，而應(yīng)從整體方向上進(jìn)行把握，這也會(huì)為后續(xù)的治療提供一個(gè)很好的靶向作用。