鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤診治進展

繆正煬 孫雪梅

結外 NK/T 細胞淋巴瘤（extranodal NK/T-cell lymphoma，ENKTCL）是一種具有高度侵襲性和異質性的非霍奇金淋巴瘤。本病具有明顯的種族和地域差異，東亞、中南美洲地區高發，中青年男性多見。目前盡管病理機制尚未明確，但可以肯定的是EB病毒在發病中占有重要地位，遺傳異常、生活方式、環境因素的影響也參與其中[1]。

80%的病例原發部位起源于鼻腔、鼻咽、口咽、韋氏環、上呼吸消化道，因此本病亦稱為鼻型結外NK/T細胞淋巴瘤（ENKTCL nasal type，ENKTCLNT），部分患者亦可累及皮膚、胃腸道、睪丸、眼眶、肝、脾、肺、腎上腺、骨髓、中樞神經系統等，這部分患者臨床分期較晚，進展迅速，治療棘手，預后差[2-3]。總體而言，盡早明確診斷并及時治療對改善患者的預后尤為重要。

1 ENKTCL-NT的診斷

ENKTCL-NT常見的臨床表現以局部癥狀為主，包括鼻塞、鼻衄、疼痛、腫脹，逐漸形成潰瘍、穿孔、肉芽腫病變，部分患者可伴隨全身癥狀，出現發熱、盜汗、體質量下降，查體見面中線部位毀損性破壞。患者起病時可合并噬血細胞綜合征，噬血細胞綜合征是多種因素導致細胞毒T細胞、NK細胞異常活化和增殖，但細胞毒效應降低，免疫無效，以細胞因子風暴為特征的高炎癥反應綜合征，表現為發熱、黃疸、皮疹，查體見脾大，實驗室檢查見全血細胞減少、乳酸脫氫酶高、甘油三酯高、纖維蛋白原低、鐵蛋白高、NK細胞活性降低，骨髓、肝臟可見噬血細胞[4]。

本病影像學檢查中，病灶處CT平掃可見均勻密度軟組織腫塊影，多侵犯單側鼻腔鼻竇，可伴隨骨破壞，累及面部皮膚，MRI平掃病灶呈現T1WI等信號，T2WI稍高信號，CT與MRI增強后表現為輕到中度不均勻強化[5]。有研究收集了120例存在誤診的ENKTCL-NT患者，其中確診前CT或MRI報告共63份，僅6份（9.5%）報告提示淋巴瘤可能[6]。而PET-CT能夠敏感檢出全身的腫瘤病灶，判斷有無鼻外病變，協助評估疾病的分期[7]。

ENKTCL-NT確診依賴病理組織學及免疫組化結果。病理組織學特點如下：病灶處呈現為黏膜潰瘍，壞死常見，炎性背景，血管中心性、血管浸潤性破壞，親表皮、黏膜浸潤，部分腫瘤見假上皮瘤樣增生，腫瘤細胞形態譜寬泛，小、中、大細胞均可有，大多數病例為中等大小及間變性大細胞，異型性明顯，而少數病例表現為小細胞為主時，腫瘤細胞異型性不明顯，難以辨認[1，8]。通常而言，ENKTCL90%起源于NK細胞，10%起源于細胞毒T細胞、γδT細胞，ENKTCL典型的免疫表型包括：CD2（+）、細胞質CD3ε（+）、CD5（-）、CD20（-）、CD56（+）、CD43（+）、TIA-1（+）、GranzymeB（+）、Ki-67增殖指數高，原位雜交EBER（+），TCR未見克隆性重排。大部分EUADT-ENKTCL患者的免疫組化具有典型性，為疾病診斷提供了充分證據，但若病理特征不典型，進一步加大了診斷難度。若CD56陰性，T細胞表面標記物陽性，包括CD5（+）、CD8（+），TCR重排陽性，此時確診須結合EBER陽性、細胞毒分子陽性，考慮為T細胞起源[9]；極少數情況下，CD56陰性，并且有EBV陽性、細胞毒分子陽性，但T細胞表面標記物陰性，TCR重排陰性，考慮腫瘤來源于丟失CD56的NK細胞或丟失T細胞表面標記的T細胞。EBV陰性的ENKTCL臨床上罕見，診斷要極為謹慎，以女性居多，原因考慮以下幾點：（1）這部分患者可能確實存在EB病毒感染，但表達的是除EBER之外的其他未知的標志物；（2）這部分患者并不存在EB病毒感染，而是通過其他信號通路影響腫瘤的發病機制；（3）此類患者的EBER在克隆衍變過程中丟失[10-11]。CD20為B細胞表面標記，CD20陽性的T細胞淋巴瘤相對少見，CD20陽性臨床上首先考慮是T細胞、B細胞混合，為反應性病變，另一種可能是同一群細胞同時表達T細胞和B細胞兩種表面標記物，若CD79a/PAX-5陽性，則可能是表達T細胞標記的B細胞；若CD79a/PAX-5陰性，為表達CD20的T細胞，其機制目前尚未明確，可能是腫瘤起源于表達CD20的稀有T細胞或是更早的具有分化為T細胞、B細胞、NK細胞潛能的祖細胞。一些研究表明，原發于鼻腔外的ENKTCL的CD20陽性率比鼻腔內高，CD20陽性表達的這部分患者往往年齡更大，分期更靠后，預后更差，并且原發病灶與復發轉移病灶的CD20表達可能不一致，這提示CD20可能會隨著時間、空間的改變而變化，因此，更具有說服力的機制是腫瘤細胞增殖活化過程中發生克隆衍變[12]。

由于本病缺乏特異性的臨床表現及影像學檢查，病理復雜，易導致誤診漏診，從出現臨床癥狀到明確診斷經歷2個月～1年，中位時間約為4.8個月。而由誤診導致的誤治包括抗生素的使用，又進一步掩蓋了病情，延誤治療。常見的需要鑒別的疾病包括鼻竇炎、鼻炎、面部蜂窩織炎、淋巴結結核、深部真菌病，相對少見的如韋格納肉芽腫、淋巴瘤樣肉芽腫病、梅毒、其他類型非霍奇金淋巴瘤、非淋巴組織腫瘤等[1，6]。

2 ENKTCL-NT的治療

2.1 局限期ENKTCL-NT的治療

放療是ENKTCL-NT一線治療的核心，早期低危的患者首選放療，多采用適形調強放療，放療的劑量控制在50～54 Gy，擴大侵犯野放療可提高區域控制率，頸部淋巴結受累時范圍擴大至頸部，臨床上仍有部分患者在放療后復發，其復發往往并非是在原發部位，遠處播散是治療失敗主要模式[13]。一項多中心研究觀察了253例單純采用放療的早期低危ENKTCL患者，5年的總生存率（OS）、無進展生存率（PFS）分別為88.8%、79.2%，加上誘導或鞏固化療后并沒有明顯增加受益[14]。

對于早期存在不良預后因素的患者，放療的同時需要加上化療。中國淋巴瘤協作組進行的一項回顧性研究納入1 360例早期ENKTCL患者，在放療的基礎上加或不加化療，結果顯示，對于低危的患者來說，加上化療并沒有顯示出明顯的差異，而對于中危及高危的患者來說，放化療結合的患者在 OS（73.2% 對 60.9%，P＜0.001）、PFS（63.5%對54.2%，P＜0.001）方面明顯優于單純放療的患者[15]。一項基于西方數據庫的回顧性對照研究顯示，早期ENKTCL人群接受放化療綜合治療、單純放療、單純化療的5年OS率分別是62.1%、41.5%、28.5%（P＜0.001）[16]。與B細胞淋巴瘤不同，由于腫瘤細胞高表達多藥耐藥性P-糖蛋白，傳統蒽環類藥物療效差，以左旋門冬酰胺酶、培門冬酶為基礎的化療方案更敏感，其通過水解腫瘤細胞蛋白質合成必需的門冬酰胺，抑制腫瘤細胞的生長，但左旋門冬酰胺酶容易發生過敏，培門冬酶是新型長效制劑，在保留藥物活性的同時降低免疫原性。一項納入656例ENKTCL患者的Meta分析顯示，培門冬酶比左旋門冬酰胺酶效果更好（P＜0.01），毒性更低（P=0.03）[17]。左旋門冬酰胺酶、甲氨蝶呤、地塞米松（AspaMetDex方案）和甲氨蝶呤、異環磷酰胺、左旋門冬酰胺酶、依托泊苷（SMILE方案）是含左旋門冬酰胺酶的代表方案，均含甲氨蝶呤，尤其是SMILE方案，毒性更大，治療相關死亡率高，臨床使用受限。培門冬酶、吉西他濱、奧沙利鉑（P-Gemox方案）具有高效、低毒、應用簡便的特點，尤其適合老年虛弱的患者。劉蒼春等[18]回顧性分析P-Gemox方案聯合放療治療的36例局限期ENKTCL患者，26例（72.2%）獲得完全緩解，8例（22.2%）獲得部分緩解，5年PFS率為62.9%，5年OS率為83.1%。

放化療的順序包括同步放化療、序貫放化療、夾心療法，其中序貫放化療包括誘導化療后放療、放療后鞏固化療。一項回顧性隊列研究收集了全國多中心的2 008例接受放化療的早期ENKTCLNT患者，結果顯示，先放療組的5年OS數值上優于先化療組（74.2%對69.7%，P=0.133）[19]。權小英等[20]回顧性分析P-Gemox方案聯合調強放療治療早期ENKTCL的73例患者，結果顯示夾心治療與化療序貫放療的近期療效與PFS率相當，夾心治療的3年OS率更優（P=0.043），但更容易發生轉氨酶升高（P=0.007）。一項Ⅱ期臨床試驗納入了30例局限期ENKTCL的患者，完成同步放化療和4個療程培門冬酶治療，同步放化療后完全緩解率達90%，治療終點時完全緩解率達100%，2年的OS和PFS率分別是90.9%、92.8%，大多數不良事件為1、2級[21]。一項單中心Ⅱ期臨床試驗招募了30例初診的局限期ENKTCL患者，先同步放化療，再完成3個療程P-GDP方案化療，中位隨訪時間51.5個月，28例（93.3%）患者獲得客觀緩解，并且都是完全緩解，2例患者發生噬血細胞綜合征并死亡，所有患者5年OS和PFS率分別為93.3%、89.4%，同步放化療期間，黏膜炎是血液學毒性外的最常見3、4級不良事件，P-GDP方案化療期間，惡心、白細胞減少、血小板減少是最常見的3、4級不良事件，整個過程無治療相關死亡[22]。一項前瞻性研究納入155例局限期ENKTCL的患者，56例采用夾心治療，99例采用序貫治療，采用夾心療法的患者5年PFS率明顯更長（91.8% vs 71.1%，P=0.011），但5年局部復發率及OS率差異無統計學意義（P＞0.05）[23]。

2.2 進展期及復發難治性ENKTCL-NT的治療

晚期或復發難治的患者首選以培門冬酶為基礎的化療，放療僅作為姑息治療的手段。需要注意的是，培門冬酶可以使體內產生抗體，當出現培門冬酶耐藥時，停藥半年以上，可能再次有效。

對于培門冬酶治療無效的患者，臨床治療的選擇有限，包括造血干細胞移植，還可以采取一些新興療法。程序性死亡受體1（programmed cell death-1，PD1）及其配體1（PD-L1）的結合會下調免疫反應，腫瘤細胞通過高表達PD-L1，免疫逃逸，臨床上PD1抑制劑、PD-L1抑制劑可以激活機體免疫細胞對腫瘤細胞的殺傷功能，劉淵博等[24]回顧性分析9例采用PD-1抑制劑聯合P-Gemox-Dex一線治療的進展期ENKTCL，4周期結束后評估總有效率為100%（9/9），完全緩解6例，部分緩解3例，不良事件主要為血液學毒性，為Ⅰ、Ⅱ度中性粒細胞減少。一項Ⅱ期臨床試驗納入了21例復發難治ENKTCL，采用PD-L1抑制劑阿維單抗單藥治療，總反應率為38%（8/21），24%（5/21）的患者獲得完全緩解，多為1、2級不良事件，沒有患者發生4級不良事件，并且研究指出能否取得療效與患者腫瘤組織中PD-L1的表達密切有關[25]。達雷妥尤單抗是一種人源化的抗CD38單抗，主要廣泛應用于多發性骨髓瘤，一項亞洲多中心的Ⅱ期臨床試驗收集了32例接受達雷妥尤單抗單藥治療的復發難治ENKTCL患者，患者接受固定的6個周期治療后，以后每4周再治療一次，直至病情進展或不能耐受，客觀緩解率為25%，但這8例患者都是部分緩解，并且緩解持續時間短[26]。西達本胺是中國原創的組蛋白去乙酰化酶抑制劑，張克娟[27]將42例復發難治ENKTCL隨機分為兩組，對照組采用培門冬酶聯合地塞米松治療，觀察組在對照組的基礎上加用西達本胺，觀察組總有效率可以達到85.71%，高于對照組（P＜0.05）。一項全球多中心的Ⅱ期臨床試驗招募了47例進展期或復發難治的ENKTCL患者，收集患者血液中自體T細胞并在體外激活、增殖（baltaleucel T），這些T細胞能靶向針對EB病毒，發揮細胞免疫治療作用，最終15例患者完成4次baltaleucel T治療，15例患者中位隨訪時間10.2個月，中位PFS 3.9個月，其中10例是作為挽救性治療，總緩解率為50%，完全緩解率為30%，并且由于是自體來源，患者耐受良好[28]。

對于進展期及復發的患者，推薦自體造血干細胞移植，以達到免疫重建的效果，但復發率高；原發難治的患者推薦異基因造血干細胞移植，除免疫重建外還有移植物抗腫瘤效應，相應的是移植風險高。移植前應盡量達到完全緩解，或至少是部分緩解。季杰等[29]納入42例初發進展期及復發難治性ENKTCL，予GLIDE方案化療2～6個療程，31例（73.8%）達到完全緩解，其中22例（52.4%）為早期完全緩解，31例中14例序貫自體造血干細胞移植，1年PFS和OS率分別為65.6%和82.7%，4年PFS和OS率分別為48.2%和63.1%。一項Ⅱ期臨床試驗納入來自多中心的27例進展期ENKTCL患者，采用VIDL方案化療4周期，最終20例患者完成并至少獲得部分緩解，主要不良反應為3、4級白細胞減少，無治療相關死亡，有17例患者序貫自體造血干細胞移植，其中9例患者復發，中位緩解持續時間為15.2個月[30]。

3 ENKTCL-NT的中醫診治

中醫古籍中涉及對淋巴瘤的描述包括“失榮”“石疽”“陰疽”“惡瘡”“瘰疬”，根據其臨床特征，目前統一歸為中醫“痰核”范疇。本病病機以痰為主，貫穿本病的整個發生發展過程，病理因素包括“瘀、虛、毒、寒”等。中醫藥有輔助治療的作用，放化療期間以攻毒散結為主，放化療間歇期主要是化痰消癰，放化療結束后治宜扶正補虛，診治過程中隨證加減，鼻為清竅，血脈多聚之處，鼻塞者辛散通竅，鼻衄者清熱止血，鼻痛者散結止痛。

ENKTCL-NT明確診斷需要結合臨床表現、病理形態學、免疫表型、EBER原位雜交結果、TCR重排檢測等綜合考慮。但其臨床表現及影像學無特異性，并且病理復雜，早期病變時淋巴細胞異型性不明顯，CD56、EBER等腫瘤特異性標記物表達不足，若有大片壞死，加上炎性背景的干擾，細胞成分復雜，在不能明確診斷的情況下需要多次活檢取材。因此，首先要保證良好的病理取材，注意尋找和辨認腫瘤細胞，并采用適當的免疫組織化學標記物。同時，我國作為ENKTCL-NT的高發地區，臨床醫師的診斷思路也要拓寬，加強對疾病的認識。本病的治療方面，放療聯合以培門冬酶為基礎的化療方案可以在疾病早期階段使患者獲得較好的緩解，而對于進展期及復發難治的這部分患者，培門冬酶失敗后，挖掘當前化療藥物的潛力及研發新藥已成為未來研究的方向。