玄參治療甲狀腺功能亢進癥機制研究*

張儀斐 綜述，葉 濤,2，朱繼章，楊 雪，吳虹燕，林 麗，張 寧,2△ 審校

(1.貴州中醫藥大學，貴州 貴陽 550025；2.貴州中醫藥大學第一附屬醫院，貴州 貴陽 550001)

西醫學認為，甲狀腺功能亢進癥(甲亢)是由多種致病因素產生的疾病，將大部分甲亢患者歸為格雷夫斯病(GD)，而GD是由人體免疫系統異常導致的疾病，主要表現為突眼、甲狀腺腫大(甲腫)、肢端粗厚等。西醫針對甲亢有3種治療方法，即抗甲狀腺藥物(ATD)、131I和手術治療，3種治療手段均為減少甲狀腺激素的分泌，但手術和131I治療是通過破壞甲狀腺組織達到減少激素分泌，而ATD則是抑制甲狀腺激素合成達到治療甲亢的目的[1]。

中醫對甲亢的記載全無，甲狀腺也不歸屬于臟腑學說中的五臟六腑、奇恒之腑，而是將甲亢歸屬為“癭瘤”“瘰疬”，其主要病機為情志內傷、飲食、環境因素等[2]。李興梅等[3]認為，治療甲亢的關鍵在于調肝解郁，滋陰降火，軟堅化結，而玄參則具有滋陰降火、軟堅散結等功效。現將玄參對甲亢疾病治療機制的研究進展綜述如下。

1 玄參治療甲亢的機制

從中醫學角度來看，甲亢可分為陰虛火旺型及非陰虛火旺型，陰虛火旺型甲亢的主要病機特點是火旺而陰虛[4]。甲亢為內在虛火而生，并非外來實火。虛火內生而至陽亢，屬虛熱證，一般不用苦寒清熱法,多用滋陰壯水法，抑制陽亢。正如朱震亨言：“陽常有余，陰常不足。” 其治則治法主要體現于以下3個方面：(1)玄參具有滋陰降火和軟堅散結之功；(2)玄參入肝經可從肝論治甲亢；(3)玄參為含碘量較低的中藥。

1.1滋陰降火、軟堅散結 玄參味甘、苦、咸，性微寒，是滋陰降火的要藥，而滋陰降火法在治療甲亢中具有顯著療效[5]。《藥性論》提及“其能散瘤癭疬”。張元素：“玄參，乃樞機之劑，管領諸氣上下……。”《活人書》：“玄參升麻湯，治汗下吐后毒不散……治空中氮籃之氣，無根之火，以玄參為圣藥。”玄參既能瀉火解毒，又可軟堅散結。《本草綱目》：“其消瘰疬亦是散火，劉守真言結核是火病。”玄參很少在臨床上單獨使用，多作為軟堅散結藥物進入中藥復方當中，如王小艷[6]自擬消癭湯由生地、玄參和麥冬等組成，方中玄參養陰清熱與他藥共奏滋陰養精、寧心柔肝之功。天王補心丹由人參、玄參和茯苓等12味藥組成，方中玄參助生地壯水以制火，與他藥成滋陰養血補心神之功，現臨床也用于神經衰弱、甲亢引起的眩暈不寐等癥。復方甲亢片由夏枯草、五味子和玄參等組成，方中玄參滋陰降火，佐以生地黃、白芍等藥共奏滋補肝腎、滋陰養液之功，與夏枯草、生牡蠣合用具有軟堅散結、消癭化瘀之效，諸藥合用，使全方發揮滋陰柔肝、補氣行氣、軟堅散結、消癭化痰的作用，同時，肝陰得以滋養則肝體柔和，脾氣健運則氣機宣暢，肝木條達，肝膽同主疏泄，則疏肝利膽[7]。芪玄抑甲寧由黃芪、夏枯草和玄參等組成，方中玄參具有益氣養陰作用[8]。上述方中玄參均發揮其滋陰降火，軟堅散結的功效。

1.2從肝論治甲亢 玄參入肝經，在所收集從肝論治的文獻中玄參的頻次為23次，占前5位，頻率為4.23%[9]。中醫學認為，甲亢源于肝火，沈金鰲在《雜病源流犀燭》記載“癭之為病，其癥皆隸五臟，其源皆由肝火。而肝經循行經過甲狀腺的解剖部位，肝經起于足大趾，上腘內廉，環陰器，抵小腹，屬肝絡膽，上循喉嚨，連目系，會于巓頂。”可見中醫肝臟與甲狀腺的生理功能具有相似之處。中醫認為，肝主疏泄，在竅為目，肝為剛臟，具有調暢情志的生理功能。上述理論中肝經循行部位是位于甲狀腺的解剖部位，甲亢眼突癥狀與肝在竅為目、甲亢導致的情志失調與肝主疏泄等說明肝與甲狀腺密切相關。目前，甲亢較重的患者在常會出現肝功能異常、肝腫大等，但由于甲亢的癥狀很重常忽視了甲狀腺與肝的生理關系，甲亢治愈時其伴隨的肝臟病變也隨之消失，說明甲狀腺與肝有相關性，甲狀腺激素能影響肝臟的代謝。由此可見玄參可作為從肝論治的主藥。

1.3玄參為含碘量較低的中藥 目前，各位醫家對甲亢的臨床用藥有3種看法：(1)使用含碘豐富的中藥(海帶、海藻等)；(2)含碘少的中藥(夏枯草、玄參等)；(3)不含碘中藥治療甲亢。含碘中藥治療甲亢并非禁忌，在西藥中有用碘劑短期突擊治療甲亢危象或作為甲狀腺手術前準備的，也有使用含碘藥物治療甲亢的相關文獻報道，所以，甲亢治療并不禁用含碘藥物。有研究表明，海洋植物類的含碘量較多，如海帶(含碘4 271.0 ppm)、昆布(含碘142.0 ppm)；植物藥含碘量較少，如夏枯草(含碘34.0 ppm)、玄參(含碘24.9 ppm)[10]。含碘中藥的相關臨床研究表明，含碘較少的中藥復方能抑制甲狀腺細胞黏附分子的表達，減少對淋巴細胞的激化作用，減輕甲狀腺內部的免疫反應，保護甲狀腺細胞；而富碘中藥復方的高碘作用促進了甲狀腺細胞黏附分子的表達，間接影響甲狀腺細胞的抗原呈遞能力，導致自身免疫耐受破壞，加重了甲狀腺內部的免疫反應[11]。裴艷秋[12]認為，選用含碘少的中藥治療甲亢能減少患者出現其他病變。雖然含碘量不同的中藥治療甲亢均能抑制甲狀腺激素的分泌，但富碘中藥會導致甲狀腺出現間質纖維增生。故選用含碘少的中藥治療甲亢能大大減少使用富碘中藥所出現的弊端。因此，玄參作為含碘量較低的中藥可納入治療甲亢的首選藥物。

2 西醫治療機制

西醫學認為，給予ATD是甲亢的基礎治療方法，單純ATD治療的治愈率僅有50%左右，復發率高達50%～60%。常用藥物有硫脲類和咪唑類。其藥理作用：(1)抑制碘化物形成活性碘，影響酪氨酸殘基碘化；(2)甲狀腺素(T4)向三碘甲腺原氨酸(T3)轉化；(3)具有相應的免疫作用。有研究發現，玄參是由苯丙素、環烯醚萜、萜類、苯酚、苯乙醇苷等多種物質組成，具有護肝、調節免疫、干預代謝等藥理作用[13]。

2.1調節免疫 西醫學認為，免疫功能異常或免疫方面缺陷會導致甲亢的發生[14]，而玄參具有調節免疫的功能。袁泉[15]發現，化痰藥物(玄參、夏枯草等)具有降低GD小鼠血清促甲狀腺素受體抗體水平，并推測這是治療甲腫、GD的原因之一，同時，既能抑制甲狀腺濾泡上皮細胞對膠質的胞吞作用，又存在其他改善GD的機制，并對GD小鼠甲狀腺細胞的超微結構也具有改善作用。說明化痰散結藥物(玄參、夏枯草等)能有效治療甲亢，降低血清T4、促甲狀腺素受體抗體水平，緩解甲腫。另外，發現了化痰散結藥物(玄參、夏枯草等)可不同于甲硫咪唑的作用機制改善GD，改善甲腫癥狀的效果明顯。

2.2干預代謝 甲狀腺激素的代謝途徑有很多，主要是腎臟代謝，其他代謝途徑，如T4與葡萄糖醛酸結合、T3與硫酸根結合從體外排出，以及T4、T3被氧化脫碘生成四碘甲腺乙酸和三碘甲腺乙酸等。有研究發現，玄參能在尿液、肝臟和血清代謝方面改善優甲樂誘導的陰虛火旺甲亢大鼠癥狀[4,15-16]。

2.2.1干預尿液代謝 有研究表明，玄參能干預尿液代謝并顯著回調6種尿液代謝物，且推測出相應的治療機制[4]：(1)玄參可能抑制5-羥色胺向5-羥吲哚乙酸轉化，促進色氨酸代謝，從而發揮滋陰息火作用；(2)玄參能顯著下調尿液中胸苷水平，其治療作用可能是通過調節嘧啶代謝中胸苷的水平來實現的；(3)玄參通過促進左旋多巴向多巴胺轉化，改善模型組酪氨酸代謝；(4)玄參對改善陰虛火旺甲亢大鼠容易暴躁的狀態可能是通過抑制環磷酸腺苷含量，進而調節嘌呤代謝來實現的；(5)玄參能下調雌酮水平間接調節雌激素而發揮治療作用。據相關文獻報道，雌激素水平與甲亢有關，雌激素水平能間接影響甲狀腺激素的生成[17-18]。玄參有可能通過顯著回調雌酮的生成間接影響雌激素水平，進而影響甲狀腺激素的生成[4]。玄參提取物能干預甲亢大鼠的尿液代謝，發揮其治療作用。

2.2.2干預肝臟代謝 肝臟是甲狀腺激素的主要靶器官，主要作用是調節脂代謝，維持血脂平衡。有研究表明，玄參能顯著回調14種標記物，能改善代謝通路紊亂，證實了玄參提取物可在代謝層面上較好地治療優甲樂誘導的甲亢大鼠，并得出相應的治療機制[15]：(1)下調磷脂酰乙醇胺水平，避免發生脂質代謝紊亂；(2)下調磷脂酰膽堿水平,調節亞油酸代謝、a-亞麻酸代謝、甘油磷脂代謝、花生四烯酸代謝中磷脂酰膽堿水平，進而發揮治療作用；(3)下調肌苷水平，改善嘌呤代謝而發揮治療作用；(4)調節谷胱甘肽代謝中谷胱甘肽水平而發揮療效。說明玄參提取物可通過干預肝臟代謝物治療陰虛火旺型甲亢。

2.2.3干預血清標志物 有研究表明，玄參能回調4種標志物改善代謝通路紊亂。并得出相關結論[17]：(1)玄參干預花生四烯酸的表達，抑制甲狀腺激素分泌，調節機體產熱和機體物質代謝，從而間接調節機體營養物質的代謝實現治療作用；(2)玄參使異戊酰葡萄糖醛酸表達下調，其治療作用是調節異戊酰葡萄糖醛酸水平來實現的；(3)玄參可調節半胱氨酸和蛋氨酸代謝L-胱硫醚水平，保持大鼠代謝穩態，發揮其治療作用；(4)玄參能抑制多巴脫羧酶活性，增加腦內左旋多巴含量，改善甲亢的不良反應 。

2.3護肝 目前認為，體內過高水平的甲狀腺激素對肝臟具有直接毒性作用，能引起肝細胞變性、壞死，出現肝腫大等[19]。李醫明等[20]發現，玄參醇提物具有明顯的抗肝毒性作用。孫奎等[21]發現，對D-氨基半乳糖造成的肝細胞損傷使用苯丙素苷xs-10能對其產生保護作用。黃才國等[22]發現，苯丙素苷xs-10可減輕細胞損傷，抑制肝細胞凋亡，說明玄參對甲亢引起的肝臟毒性具有治療和保護作用，進而抑制肝細胞凋亡。

綜上所述，玄參對陰虛火旺甲亢的治療具有充分的理論基礎，從中醫方面來說，玄參具有滋陰降火、軟堅散結的功效，對陰虛火旺的甲亢具有較好的療效，雖然臨床醫師很少單獨使用玄參治療，但其在臨床的使用率較高，同時，玄參是含碘少的中藥，相比于富碘類中藥具有相應的優勢，能減少對人體造成的傷害。從西醫方面來說，玄參具有調節肝臟代謝、尿液代謝、調節免疫、護肝等藥理作用，能顯著回調陰虛火旺大鼠多種代謝標志物并產生療效，可減輕甲狀腺激素對肝細胞的損害，還能夠不同于甲硫咪唑的作用機制改善GD的癥狀。