NPPA基因多態性與相關易感疾病的研究進展

王 聰 李 娟

佳木斯大學附屬第一醫院，黑龍江省佳木斯市 154003

近40年來，諸多學者對利鈉肽系統及其相關基因進行了大量的研究；心房鈉尿肽前體A基因(Natriuretic peptide precursor A,NPPA)位于1號染色體p36.22區域，由3個外顯子和2個內含子組成，在體內首先合成含151個氨基酸的前ANP原(prepro-ANP),前ANP原在體內加工過程中，還會產生一系列活性肽，如經加工后形成由羥基末端99～126位氨基酸組成的肽鏈鈉尿肽前體(Atrial Natriuretic peptide precursor，ANP，又稱α-ANP)，ANP免疫活性物質廣泛分布于人體內的肺、腦、腎上腺等部位，其在心臟的含量最高；ANP是一種在心血管系統、腎臟、肝臟和肺中扮演著重要角色的激素。目前，大量研究表明，人體多種生理生化功能與ANP相關，如血壓、血管內皮通透性、血管體積等，此外，NPPA基因多態性與人體疾病的相關性研究受到學者的廣泛關注，尤其是通過全基因組掃描的方法來測定相關基因單核苷酸多肽性與心血管相關疾病的關系日益增多[1]，如研究表明NPPA基因的遺傳多態與心力衰竭具有顯著關聯，同時與人體高血壓疾病的發生密不可分。因此，開展對NPPA基因多態性與相關易感疾病的研究進展的綜述具有重要意義。

1 NPPA基因多態性與高血壓疾病

大量研究表明，NPPA基因多態性與原發性高血壓相關性存在緊密聯系。目前NPPA基因多態性主要是基于兩個方面對高血壓疾病產生影響，一方面是由于NPPA基因編碼生成ANP，而由于NPPA基因的多態性導致了血液中ANP濃度異常。大量的研究表明，血液中ANP可參與血壓的調節，從而NPPA基因多態性間接導致了人體血壓性疾病；另一方面，大量研究證實，由于NPPA基因多態性，可直接與人體血壓存在關聯，進而在很大程度上導致了高血壓疾病的發生。

國內外學者發現NPPA基因多態性可導致血液中ANP濃度異常，而ANP可通過提高環3’,5’-單磷酸鳥苷 (cGMP)水平并誘導血管舒張、尿鈉排泄和利尿來降低血壓[2]，進而間接導致了NPPA基因多態性與人體高血壓疾病產生關聯性。國內學者發現，NPPA SNP rs5063可能與血清中的ANP濃度相關，而血清中的ANP在高血壓發病中起重要作用[3]。有學者進一步研究發現，中國漢族人群的NPPA 基因 rs5063涉及影響了血清中ANP濃度，因此其基因型與高血壓疾病存在前瞻性存在相關[4]。相關學者通過對14 743名歐洲血統的個體的NPPA-NPPB位點的SNP基因型分析研究，發現NPPA/NPPB 基因rs5068、rs198358位點與血液ANP濃度存在一定關系，進而其基因型是人們患高血壓個體差異的主要因素之一。

國內外學者對NPPA基因多態性直接導致人體血壓型疾病也進開展了廣泛的研究。有學者通過對NPPA基因啟動子甲基化的相關研究發現，中國成人NPPA基因啟動子的DNA甲基化水平的降低，可能是人體高血壓疾病發生的原因之一[5]。令人意想不到的是，Artur Fedorowski等學者對38 970名歐洲人進行NPPA基于多態性與血壓相關性研究發現，NPPA/NPPB基因多態性rs198358、rs17367504和rs5068可能會導致血壓降低，甚至會進一步導致患低血壓疾病的風險。此外，高血壓病的產生原因之一是胰島素作用異常所導致，經證實發現，NPPA基因T2238C攜帶者與胰島素抵抗有一定相關性，進而推測NPPA T2238C 有可能是導致高血壓病發生的原因之一。然而，Rahmutula 等學者通過對高血壓患者與對照組對比研究實驗發現，NPPA 基因T2238C 多態性不會導致原發性血壓性疾病的發生，明確地說，兩者之間無任何的相關性聯系，這與上述學者給出的相關結果存在差異性，因此，具體是否有相關性需進一步的研究證實。

2 NPPA基因多態性與房顫

心房顫動(Atrial fibrillation，AF，簡稱房顫)是由心房主導折返環引起許多小折返環或異位起搏導致的房律紊亂，是導致卒中的主要原因之一，同時房顫也增加了心衰等心血管疾病和猝死的發病風險[6]。諸多學者對NPPA基因多態性與房顫疾病的相關性進行了廣泛研究。國外學者發現NPPA基因rs5063其遺傳座位的小等位提高了人群發生房顫疾病的風險；國內學者通過對中國人員384名散發性患者和844名對照組進行病例對照關聯研究，發現NPPA基因是孤立性房顫的易感基因，NPPA基因的突變可能增加了中國人群發生孤立性房顫疾病的風險。另有學者在房顫患者家族中發現了NPPA基因移碼突變的現象，此突變直接導致了NPPA基因終止密碼子的廢除，終止密碼子廢除后的NPPA基因經編碼后產生ANP的C端額外增加了12個氨基酸，有意思的是，其ANP突變體表現出了更高的生物活性，抗蛋白水解能力顯著提高，通過與對照組進行比較，突變后患者的血漿ANP濃度顯著升高，目前尚未清晰該NPPA基因移碼突變編碼生成的ANP是如何導致房顫疾病的發生。此外，學者大量實驗表明，NPPA編碼ANP的p.Ile138Thr的突變，都很有可能是引發房顫疾病的重要原因之一[7]。NPPA基因編碼突變型心房鈉尿肽(Mut-ANP)的一個移碼突變(Fs)突變與家族性房顫有關，通過研究發現，過度表達房顫連鎖NPPA突變的小鼠更容易發生房顫，這種風險部分是通過心臟Na+、Ca2+和K+通道的重塑來介導的，從而為再入性房顫創造了一種電生理底物[8]。有學者研究表明，NPPA基因雜合子p.(Ser64Arg)突變與心房纖顫有共同的單核苷酸多態性有關[9]。

3 NPPA基因多態性與其他疾病

NPPA基因多態性與人體多種疾病的產生具有一定相關性。有學者發現，由于NPPA基因TC2238位置T和C替換位置與動脈疾病具有一定相關性。大量研究表明，與攜帶NPPA基因T2238 基因型的病例相比，攜帶 NPPA基因CC2238 基因型的病例的卒中復發風險顯著提高，并提出了ANP與中風疾病的發生有直接聯系，ANP和NPRA異常的相互作用可能促使了卒中發生，而強等位基因ANP/CC2238基因型與 NPRA 等位基因變異之間的相互作用可提高中風風險高達5.5倍；此外，研究發現NPPA基因多態性與人體中心性肥胖有一定相關性，有學者招募了1 507名中國漢族人群參與者開展相關研究，實驗證明NPPA SNP rs5063和rs198358與中國漢族人群體重指數(BMI)存在相關性，其相關系數值與相關人群是否吸煙有關，具體來說，吸煙可能會改變 NPPA SNP rs5063 和 rs198358 對中心性肥胖的影響[10]。有學者指出，rs5063、 rs5065多態性在急性左心衰患者中具有特異性，研究表明，急性左心衰NPPA基因(rs5063、rs5065)的AA、GG基因型患者比率有顯著統計學差異。急性左心衰患者的AA基因型的患者比率明顯高于對照組，GG基因型患者比率明顯低于對照組。因此，通過檢查，NPPA基因多態性在某種程度上決定心功能，成為急性左心衰的獨立危險因素之一[11]。

4 結語

綜上所述，NPPA基因多態性與人體多種疾病具有一定的相關性，如高血壓、房顫、中風等疾病；目前，高血壓、房顫等相關疾病已嚴重危害人類健康，但對NPPA基因多態性致病機制及治療措施尚未十分清晰，持續開展NPPA基因多態性的相關研究任重而道遠。總之，本文通過對NPPA基因多態性與相關易感疾病研究進展簡要綜述，對后續的相關研究方向及對相關疾病的預測及治療具有一定意義。