體重指數對腫瘤患者治療效果的影響

錢初蘊 潘月龍* 白瑞 俞伊楠

癌癥已經成為我國乃至世界人口死亡的主要原因之一[1］。雖然有些生物學標記物可以預測腫瘤患者的治療效果，但基于患者個體的高度異質性，以及腫瘤環境和免疫功能本身的復雜性，一些簡單的臨床特征也被用于評估治療應答的概率，體重就是其中的一項指標。臨床與實驗中常用體重指數（BMI）作為體重的代表數據[2］。在過去的幾十年，世界范圍內與超重相關的癌癥患病率迅速上升，越來越多的研究將BMI作為一個預測免疫治療反應的因素[3］。相關研究發現，多種癌癥的超重或肥胖患者對PD-1/PD-L1免疫抑制劑有更好的反應[4］。另一方面，相關統計指出，惡性腫瘤患者營養不良的發生率為40%～80%[5］，我國住院的癌癥患者中，重度營養不良發生率達58%[6］，死于營養不良的腫瘤患者不在少數。因此，不同體重腫瘤患者在治療過程中有著不同的生存結果。本文對不同BMI腫瘤患者的治療療效綜述如下。

1 肥胖對腫瘤治療的影響

1.1 腫瘤患者“肥胖悖論” 肥胖是目前公認的癌癥危險因素之一，國際癌癥研究機構（IARC）的一份研究報告中指出，已有相關證據表明，肥胖與以下13種癌癥發病風險存在相關性：乳腺癌（絕經后）、結腸和直腸癌、子宮內膜癌、食管腺癌、膽囊癌、腎癌、肝癌、腦膜瘤、多發性骨髓瘤、卵巢癌、胰腺癌、胃賁門癌和甲狀腺癌[7］。這可能是由于在腫瘤發生背景下，肥胖可能會創造一個有利于其發生及發展的微環境。然而，相關研究發現肥胖與癌癥死亡率間存在反向關系，BMI正常患者常比肥胖患者的預后更差。這種現象被稱為“肥胖悖論”[8］。研究認為，肥胖與更高的并發癥發生率、全因死亡率、腫瘤特異性死亡率、更短的生存期、更差的藥物反應率相關；而矛盾的是，有研究認為超重或肥胖相比正常體重，常會取得更好的生存收益[9］。

相關研究表明，BMI＞30 kg/m2的肥胖患者相比正常體重的患者接受PD-1抑制劑后無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）明顯更長，病死率降低47%。肥胖對癌癥患者保護作用的生物學原理尚未被明確證實，現有以下可能用于解釋癌癥“肥胖悖論”的生物學機制。一種認為，肥胖患者多余的脂肪組織被用于充當營養物質的儲存庫，來應對外科手術[10］及抗癌治療過程中的營養消耗[11］。另一方面，肥胖患者血清瘦素水平顯著升高，而T細胞表達PD-1水平隨之升高。瘦素是重要的脂肪因子之一，其通過增加PD-1的表達和促炎因子，如腫瘤壞死因子-α（TNF-α）和白細胞介素6（IL-6），以及減少免疫刺激分子，從而誘導免疫抑制微環境的形成。瘦素受體在整個免疫系統中表達，參與先天及獲得性免疫反應[12］。因此，在免疫治療中肥胖患者可能有更好的效果。

1.2 肥胖的弊端 目前還不清楚肥胖是否會通過影響其他非免疫因素來影響癌癥患者的生存，因此，肥胖不應被視作改善癌癥預后的完全積極因素。正如上文所提到的，肥胖是癌癥誘發因素之一，肥胖是除吸煙以外最大的癌癥風險因素[13］。同時肥胖可引起人體病理、生理改變，還會增加糖尿病、心血管疾病和其他并發癥的發生風險[14］，因此肥胖給患者所帶來的危害同樣是不容忽視的。

肥胖會導致T細胞功能障礙，減慢T細胞增殖，使分泌細胞因子水平降低，從而促進腫瘤的生長與進展。實驗證明，在肥胖小鼠中黑色素瘤和乳腺癌的進展更快，而減重后的肥胖小鼠腫瘤生長速度明顯減慢[15］。這是因肥胖組織相當于一片肥沃的土地，肥胖小鼠因此能攝取更多的葡萄糖等營養物質，腫瘤組織代謝的活性更高。同時肥胖能夠耗竭T細胞。研究人員發現Cpt1a基因在癌細胞和T細胞的表達中均有上調，該基因與脂肪代謝有關，其是導致T細胞衰竭的原因之一。而肥胖所導致的激素水平變化也影響T細胞的功能。雖然上述提到肥胖患者對免疫抑制劑治療更有效，但既然肥胖會促進腫瘤的生長，那么這種治療方式或許也會給患者帶來有害的一面。

2 體重丟失對腫瘤治療的影響

2.1 營養不良影響腫瘤患者的治療 2018年營養不良問題領導倡議（GLTM）將營養不良定義為非自主性體重丟失，肌肉量減少和低體重指數。因此BMI在一定程度上可反映患者的營養狀況和營養不良程度。腫瘤患者在治療過程中因疾病本身的消耗增加、飲食消化功能降低以及抗腫瘤藥物的副作用等原因，易出現體重下降和營養不良的情況[16］。營養不良與住院時間長、住院率高、傷口延遲愈合、免疫系統惡化及癌癥死亡有一定的關系。現已闡明營養不良與疾病惡化存在重要的因果關系[17］。對于體重正常或過輕的患者適度增重以保證化療耐受性；肥胖患者適度減重，適當運動既有利降低脂肪組織誘導耐藥，亦能夠增強肌力，減少肌肉流失，改善預后。

2.2 體重丟失不利于腫瘤患者的預后 體重丟失是營養不良的直接后果，也是診斷營養不良的條件之一。GLTM提出新的診斷營養不良的條件中就包括：6個月內體重丟失＞5%，或6個月以上體重丟失＞10%[18］。癌癥患者的體重下降與患者生存預后有著密切的關系。已有研究發現，體重下降的腫瘤患者比體重穩定的腫瘤患者，生存期明顯縮短、化療反應率降低、體能狀態評分下降，另外雖然體重下降的患者接受化療的劑量更小，但其接受化療后的相關毒副反應更多、更重，同時體重下降的腫瘤患者無失敗生存率（FFS）和生存期（OS）更短、反應效果及生活質量更差。體重下降或體重過低均不利于腫瘤患者的治療與預后[19］。

3 腫瘤患者合理的體重管理

3.1 模擬斷食飲食（FMD） 相關研究顯示，限制熱量攝入能夠引起機體類似禁食的飲食，以及高脂肪低碳水化合物的生酮飲食可以抑制癌細胞的生長和增殖，同時增強細胞毒性T細胞的功能，提高抗癌藥物的表現作用。近期，意大利國家癌癥研究所和米蘭大學團隊發現[20］，嚴格限制熱量的FMD，可以重塑患者的新陳代謝能力，提高患者的抗腫瘤免疫力。該研究在21～28 d的正常化療周期中進行，采用十分嚴苛的FMD食譜，患者在為期5 d的飲食周期內，第1天只能攝入約600大卡的熱量，第2～5天減少至300大卡/d。結果表明，FMD顯著降低腫瘤患者的血糖、血清胰島素和胰島素樣生長因子（IGF-1）等代謝指標。同時研究者還發現，FMD使CD8+T細胞、NK細胞等抗腫瘤效應細胞數量增多，激活了13種與免疫相關的基因。

既往研究認為，限制癌癥患者的熱量攝入可以通過影響血糖、血清胰島素和IGF-1作為介質，來提高患者抗腫瘤能力[21］。然而，Matthew等研究人員發現，熱量限制（CR）通過影響脂質代謝，尤其是不飽和脂肪酸的不足來影響腫瘤生長[22］。合成單不飽和脂肪酸的硬脂酰-CoA去飽和酶（SCD）的上調使癌細胞在脂質耗竭的環境種增殖所必需的。CR通過損害SCD的活性，導致不飽和脂肪酸和飽和脂肪酸之間比例失衡，從而抑制腫瘤的生長。因此腫瘤患者可以通過合理的膳食結構來保持一個理想的體重從而進一步為治療過程帶來積極的影響。

3.2 運動訓練 國外研究發現，運動干預可以給癌癥患者帶來較多益處[23］。一方面，加強體育鍛煉可以降低癌癥的復發率和病死率，減輕腫瘤患者在治療過程中的副作用，另一方面，運動可以提升患者的生存質量及生活幸福感[24］。運動可以預防7種類型的癌癥，包括結腸癌、乳腺癌、子宮內膜癌、腎癌、膀胱癌、食管癌、胃癌，同時有大量證據表明運動可以改善乳腺癌、結腸癌、前列腺癌患者的生存率[25］。相關研究顯示，運動可以釋放減慢腫瘤細胞生長的物質，給身體創造出一個抑癌環境[26］。研究人員對10名前列腺癌患者進行為期12周的運動干預，發現運動后肌細胞因子具有抑制腫瘤生長的能力，長期運動可以在體內創造出一種抑制癌癥的環境。近幾年來越來越多的醫療人員也開始建議癌癥患者在治療期間以及治療后進行適當的體育運動[27］。

3.3 營養治療 腫瘤患者的營養狀態與其預后密切相關[28］，因此對患者的營養狀況進行及時的評估并給予充分的干預措施就顯得尤為重要。食管癌是發生營養不良概率最高的腫瘤，LLOP-TALAVELON等[29］指出，營養治療是提高食管癌患者術后生存率的主要因素。另外，營養治療不僅對手術治療的腫瘤患者有益，對于不能采取手術治療的患者也表現出良好的療效，對接受放化療的腫瘤患者進行營養治療可以提高對放化療的耐受力、減輕毒副反應、提高生活質量[30］。營養治療不但可以改善臨床結局、提高生活質量、延長生存周期，還可以節約醫療費用，因此，患者的營養狀況應該作為一項獨立因素被深入研究，營養治療應被視作腫瘤患者的一線、基礎治療。

4 小結

綜上所述，對于腫瘤患者而言，過瘦或過重都不利于其治療及預后。在對腫瘤患者手術、藥物等治療基礎上，通過制定合適的飲食方案、進行適當的鍛煉、保持良好的生活方式，以維持理想的體重，會對腫瘤患者的治療及生存產生更好的效果。在未來的醫療中，為不同類型、不同體重的腫瘤患者開具合適的飲食、運動處方也將成為腫瘤治療中關鍵的輔助治療方法。