術后惡心嘔吐病因、機制和治療進展

馬俊麗，魏新川

(1.川北醫學院附屬醫院麻醉科，四川 南充637000；2.四川省醫學科學院·四川省人民醫院麻醉科，四川 成都610072)

術后惡心嘔吐(postoperative nausea and vomiting, PONV)是手術常見的并發癥之一，可對患者術后康復和生活質量造成不利影響。既往研究表明，PONV的發生與嘔吐中樞密切相關，且受患者自身情況、使用藥物、麻醉手術等因素影響，主要發生在術后24小時內。據統計，PONV的發生率為20%～37%，在大手術和高危患者的發生率更高[1]。輕度的PONV可引起各種不適，影響患者生活質量，重者可致動脈壓、顱內壓、眼壓等升高，傷口裂開，切口疝形成，出現水電解質和酸堿平衡紊亂，傷口破裂感染，危及生命[1，2]。除影響患者康復外，PONV還會延長患者在麻醉后監測治療室的時間，增加住院費用，從而降低患者滿意度[2]。識別高危因素，術前預防性用藥，優化給藥方式等措施可降低其發生風險。本文主要對PONV的影響因素、發生機制、診療進展進行綜述，從而為減少PONV的發生發展，改善患者術后康復質量提供理論依據。

1 影響PONV發生的因素

1.1 患者自身情況研究顯示，女性、不吸煙、既往有PONV或暈車史是與PONV發生明確相關的因素[2～4]，而年齡、體質指數、民族等與PONV的關聯有待進一步研究。女性易感的原因可能與體內激素波動和月經周期有關，而更年期后PONV的風險會降低。不吸煙者PONV風險增加的原因則可能與香煙煙霧中的多環芳烴誘導細胞色素P450酶，增加致嘔性揮發性麻醉劑的代謝相關。既往有PONV或暈車史者則提示患者的前庭功能出現某些改變，當身體突然移動時，會刺激組胺-1、5-羥色胺(5-hydroxytryptamine, 5-HT)和乙酰膽堿等神經遞質相關的受體，從而引起惡心嘔吐[5]。

遺傳易感性方面，目前國內主要研究的遺傳基因是5-HT受體3基因(HTR3)。HTR3D基因SNP(rs6443930)、HTR3C基因SNP(rs6807670)和HTR3B基因SNP(rs1672717)與惡心嘔吐的發生有關[6]，提示它們可能是決定術后惡心嘔吐個體遺傳易感性的重要因素。此外，HTR3B基因的rs3758987位點多態性也與中國漢族女性人群PONV的發生率相關。國外則主要發現HTR3、PRM1、CHRM3、DRD2、COMT、ABCB1等基因與PONV的遺傳易感性有關[7]。

【基金項目】四川省人民醫院臨床研究及轉化基金資助項目(編號：2017LY18)；四川省衛生和計劃生育委員會科研項目基金資助項目(編號：18PJ160)

△通訊作者

1.2 阿片類藥物使用阿片類藥物是引起PONV的主要誘因[8]，其機制是它能與前庭神經、咽部、胃腸道、內臟中樞的阿片受體結合，降低肌張力，減少胃腸蠕動，從而延遲胃排空。此外，它也可直接作用于催吐化學感受區，誘導嘔吐反射[9]。針對1645例患者的大型臨床研究結果表明，芬太尼和瑞芬太尼的使用與24 h內PONV的發生有關，且隨著阿片類藥物的劑量增加，PONV的風險也有所增加[10]。

1.3 麻醉和手術因素揮發性麻醉藥物能降低血清大麻素水平，減少其與大麻素受體1和瞬時感受器電位香草酸受體1結合[11]。一氧化二氮(N2O)則可作用于阿片受體和多巴胺受體，使腸道擴張脹氣，也可直接擴散到中耳腔，導致惡心嘔吐。已有研究證實，揮發性麻醉藥物的使用與術后2h內PONV的發生有關[12]。除麻醉藥物外，麻醉持續時間與PONV密切相關。Apipan等的研究指出，麻醉持續時間<2 h，2～4 h和>4 h的PONV發生率分別為9.6%、22.2%和42.6%，在麻醉時間超過4 h的患者中，PONV的發生率是麻醉時間少于2 h的患者的6倍，提示PONV的發生風險隨著麻醉時間的增加而增加[13]。某些手術，如腹腔鏡、胃腸道、婦產科手術、耳鼻喉手術等也會增加患者PONV的風險[4]。可能的原因是腹腔鏡手術需要CO2膨脹腹部，創造氣腹，這會刺激與嘔吐中心相連的迷走神經，而婦產科手術、胃腸道手術、耳鼻喉手術等因為腹部操作或頭面部操作，直接影響患者胃腸道或吞咽部位。

2 發生機制

PONV的發生機制較復雜，涉及中樞、外周受體及多個神經傳導通路[8]。參與嘔吐反射的中樞部位包括嘔吐中樞和催吐化學感受區，前者處于延髓外側網狀結構的背外側緣，后者則位于延髓第四腦室腹側面極后區。當消化系統，如舌根、咽部、胃、腸、總膽管，或大腦皮質、前庭器官的感受器受刺激后，傳入信號經迷走神經、交感神經、舌咽神經等傳至嘔吐中樞。

此外，催吐化學感受區上富含多個受體，如多巴胺受體、5-HT3受體、組胺受體、阿片受體、膽堿能受體等，可直接感受血液和腦脊液中的各種毒素、代謝產物或藥物等，將信號投射至神經中樞。之后信號傳至大腦皮層，引起惡心和眩暈，或沿迷走神經、交感神經、三叉神經、舌咽神經、舌下神經、脊神經等傳至消化道、膈肌和腹壁肌肉，導致食道上部的括約肌打開，聲門和鼻孔后部閉合，橫膈膜強烈收縮下移，腹肌收縮，擠壓中間的胃，使胃內壓力升高。位于胃上方和食道下方的括約肌松弛，同時食道周圍的肌肉也松弛，胃內容物經過食道和口腔被排出體外，出現嘔吐[14]。

3 治療

防治PONV的措施包括藥物和非藥物療法，前者包括多巴胺受體拮抗劑、5-HT3受體拮抗劑、抗膽堿藥、抗組胺類藥物、糖皮質激素、阿片受體拮抗劑、神經激肽-1(NK-1)受體拮抗劑、丙泊酚等，后者包括穴位療法以及芳香療法。

3.1 藥物治療

3.1.1多巴胺受體拮抗劑 多巴胺受體拮抗劑可直接阻斷催吐化學感受區的多巴胺受體，減少嘔吐中樞的神經活動。代表性藥物是甲氧氯普胺，它具有中樞和外周雙重止吐功效。Oliveira等綜合了30個試驗，評估3328例受試者中10 mg甲氧氯普胺對PONV結局的影響。與對照組相比，甲氧氯普胺降低了24 h PONV的發生率[15]。

3.1.25-HT3受體拮抗劑 常見的強效5-HT3受體拮抗劑如昂丹司瓊、阿扎司瓊、雷莫司瓊、托烷司瓊、阿扎司瓊、帕洛諾司瓊等，均能選擇性抑制外周神經系統突觸前5-HT3受體，阻斷嘔吐反射。研究提示，與使用多巴胺受體拮抗劑的患者相比，接受5-HT3受體拮抗劑的患者發生惡心，嘔吐和頭暈的風險明顯減少[16]。另有研究表明，使用0.075 mg帕洛諾司瓊比注射0.3 mg雷莫司瓊對于預防腹腔鏡膽囊切除術后PONV更為有效[17]。

3.1.3阿片受體拮抗劑 納洛酮、納美芬是常見的阿片受體拮抗劑，可通過結合阿片受體，阻斷突觸前阿片肽的自身負反饋通路，抑制鈣通道，導致細胞膜超極化，從而減少阿片類藥物引起的惡心嘔吐。王東偉研究發現，硬膜外應用小劑量納絡酮可以有效地減少術后舒芬太尼靜脈自控鎮痛引起的惡心嘔吐，且對舒芬太尼的鎮痛效能無影響[18]。但后期綜合研究結果發現，納洛酮并未降低術后嘔吐的風險[19]。納美芬是新一代阿片受體拮抗藥物。對于接受嗎啡靜脈自控鎮痛的患者，預防性給予15 μg和25 μg的納美芬可明顯降低其對止吐藥和止癢藥的需求[20]。郭睿等研究亦發現，0.25 μg/kg和0.5 μg/kg的納美芬復合舒芬太尼應用于老年患者術后靜脈自控鎮痛均能達到滿意的鎮痛效果，并且有較高的安全性，納美芬組患者術后惡心、嘔吐、呼吸抑制等不良反應的發生率明顯更低[21]。對比研究表明，相比納洛酮，納美芬對μ受體的選擇性更強，作用效果更好。使用小劑量納美芬的患者僅4例出現惡心，無嘔吐病例，使用納洛酮的患者中有24例出現惡心，6例嘔吐，提示靜脈注射納美芬有助于減少剖宮產患者硬膜外嗎啡單次鎮痛引起的不良反應，鎮痛方法更加安全、可靠和有效[22]。

3.1.4M膽堿能受體拮抗劑 阿托品、東莨菪堿、戊乙奎醚等抗膽堿藥可抑制乙酰膽堿與平滑肌、心肌、外周神經節和中樞神經系統的膽堿受體結合，干擾外周神經節或神經系統的信號傳遞。Sun等研究表明，與對照組相比，使用戊乙奎醚的患者PONV的發生風險明顯降低，并減輕PONV嚴重程度[23]。另外，通過對26個隨機對照試驗的數據進行綜合分析，發現經皮給予東莨菪堿與術后惡心、術后嘔吐和術后惡心嘔吐的風險顯著降低有關，但臨床醫生應該避免對某些圍手術期患者(如小兒、老年人)使用東莨菪堿[24]。

3.1.5抗組胺類藥物 抗組胺類藥物具有中樞鎮靜作用和止吐作用，主要作用機制是阻斷H1受體，從而對抗組胺引起的胃腸道平滑肌收縮，減少嘔吐的發生風險[25]。常見藥物有苯海拉明、茶本海明、異丙嗪、環丙嗪、多西拉敏。

3.1.6糖皮質激素 常用的糖皮質激素包括地塞米松、甲強龍，其中，地塞米松在降低PONV的發生率方面效果明顯，且具有成本低廉，藥效長的優點，其抗嘔吐的機制可能與抑制炎癥介質的釋放有關。劉敏研究結果顯示，預防性使用地塞米松可以降低膝關節置換術后惡心和嘔吐發生率，以及需急救止吐治療的比例[26]。綜合性研究通過對納入的12項隨機臨床試驗，共計1152例患者進行分析，發現與對照組相比，帕洛諾司瓊和地塞米松聯合能明顯降低24 h內PONV需要治療的次數[27]。此外，在進行微血管減壓手術時，甲強龍與托烷司瓊鎮吐聯合用藥治療效果強于單獨用藥[28]。

3.1.7神經激肽-1受體拮抗劑 P物質是一種通過結合NK-1受體導致嘔吐的神經激肽，NK-1受體拮抗劑則能與相應受體高選擇性結合，拮抗P物質，減少惡心嘔吐的發生。常見的藥物包括阿瑞吡坦、羅拉匹坦等。隨機雙盲試驗證實，與靜脈注射昂丹司瓊相比，單劑量口服阿瑞吡坦與每8小時注射恩丹西酮在預防PONV、惡心的嚴重程度、搶救止吐劑的數量以及術后24小時首次嘔吐發作的時間方面具有相當的效果[29]。

3.1.8丙泊酚 丙泊酚在止吐方面的作用已被證實。一項隨機前瞻性研究調查了接受腹腔鏡手術的患者PONV的發生率，患者采用靜吸復合麻醉或丙泊酚進行麻醉維持。結果表明，在女性患者中，與使用靜吸復合麻醉的患者相比，使用丙泊酚的患者PONV的發生率明顯更低(60.0%vs.37.5%)，提示丙泊酚用于麻醉維持會降低PONV的發生率[30]。

3.2 非藥物治療

3.2.1穴位療法 穴位療法是最常用的非藥物療法之一，研究最多的穴位為內關穴(P6穴)。根據文獻結果，不管是針刺、電刺激、激光刺激、按壓P6穴都可起到預防PONV的作用。刺激內關(PC6)穴位的副作用輕微和自限，與單獨止吐藥相比，聯合PC6穴刺激可降低嘔吐發生率，同時對急救止吐治療的需求低于前者[31]。Masoumeh等通過對123例婦科腹腔鏡手術的患者進行性干預試驗，發現與胃復安的對照相比，針刺P6穴可明顯減少PONV的發生[32]，但相關的機制仍不清楚。

3.2.2芳香療法 作為治療PONV的補充和替代療法，已有研究發現其在減少PONV中的作用，指出芳療組和安慰劑組的患者惡心得分均顯著降低，且芳療組明顯低于安慰劑組[33]。 新近的綜合分析結果表明，總體而言，對于治療結束時惡心的嚴重程度，芳香療法可能與安慰劑具有相似的療效。但作者也指出，該結論是基于較低質量的證據，同時接受芳香療法的參與者可能需要較少的止吐藥，因此確切的結論有待進一步探討[34]。

4 結語

作為影響患者術后康復，降低患者生活質量和滿意度的常見并發癥，PONV發生機制較為復雜，與嘔吐中樞和化學感受器觸發區有關，且受患者自身、用藥、手術麻醉等因素的影響。雖然目前無法完全消除PONV，但可通過干預高危因素；預防性給予多巴胺受體拮抗劑、阿片受體拮抗劑、NK-1受體拮抗劑、糖皮質激素、丙泊酚等藥物；采用聯合用藥方法或其他非藥物療法，來減少PONV的發生，減輕PONV的嚴重程度。未來，通過對PONV發生機制和風險因素的不斷深入，相信防治方法將更加合理有效，從而極大降低惡心嘔吐的發生率，盡可能提升術后舒適感，促進的快速康復，最大程度改善患者生活質量。