心力衰竭合并鐵缺乏補(bǔ)鐵治療研究進(jìn)展

亓琳，蘇南南，張瑞，秦浙學(xué)，程菲

心力衰竭患者血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴轉(zhuǎn)鐵蛋白飽和度（transferrin saturation，Tsat）＜20%稱為鐵缺乏［1-2］。鐵缺乏是心力衰竭患者常見的一種共患疾病［3］，在慢性心力衰竭患者中其發(fā)生率為55%，在急性心力衰竭患者中其發(fā)生率高達(dá)80%［1］。心力衰竭患者發(fā)生鐵缺乏可能與膳食中鐵攝入不足，腸黏膜水腫導(dǎo)致鐵吸收減少，抗血小板、抗凝等藥物相關(guān)胃腸道失血導(dǎo)致鐵丟失過多，慢性炎癥導(dǎo)致功能性缺鐵等有關(guān)［4-5］。鐵缺乏能引起心力衰竭患者健康狀況下降、運(yùn)動不耐受、住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加，與心力衰竭患者不良預(yù)后密切相關(guān)［6-7］。

補(bǔ)鐵治療能提升心力衰竭合并鐵缺乏患者鐵蛋白、Tsat水平［8-9］，通過糾正患者鐵缺乏狀態(tài)而改善心力衰竭患者癥狀及生活質(zhì)量［10］，但其能否降低心力衰竭患者住院率，并使患者生存獲益目前仍有爭議［9，11-12］。本文介紹了補(bǔ)鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏的機(jī)制，分析了鐵劑類型、補(bǔ)鐵方案、補(bǔ)鐵途徑、鐵缺乏程度等因素對補(bǔ)鐵治療效果的影響，并探討了補(bǔ)鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者的安全性，以期為心力衰竭合并鐵缺乏患者的治療提供參考。

1 補(bǔ)鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏的機(jī)制

鐵作為體內(nèi)一種重要的微量元素，是抗氧化酶及線粒體酶的必需成分，其通過三磷腺苷和磷酸肌酸參與細(xì)胞代謝及能量合成，是維持機(jī)體穩(wěn)態(tài)的一種關(guān)鍵物質(zhì)［13］。高耗能細(xì)胞如骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞對鐵缺乏敏感。鐵缺乏時(shí)，體內(nèi)鐵無法滿足細(xì)胞代謝及能量合成需求，使骨骼肌細(xì)胞、心肌細(xì)胞性能下降［14-16］。同時(shí)，鐵是生成紅細(xì)胞的重要原料，鐵缺乏可導(dǎo)致血液中血紅蛋白水平下降，從而降低血液的載氧能力。

臨床研究顯示，無論心力衰竭合并鐵缺乏患者是否有貧血，均可從補(bǔ)鐵治療中獲益［6，17］。缺鐵對心力衰竭的影響主要是對細(xì)胞代謝及能量合成的影響。補(bǔ)鐵能提升鐵蛋白、Tsat水平，改善線粒體功能及細(xì)胞能量代謝狀況，通過加快磷酸肌酸、二磷酸腺苷恢復(fù)速度，增加骨骼肌能量供應(yīng)［8-9，13］。補(bǔ)鐵還能逆轉(zhuǎn)心室重塑，改善患者心肌收縮功能，降低N末端腦鈉肽前體，增加左、右心室射血分?jǐn)?shù)，減小心室收縮末期容積，從而改善心力衰竭合并鐵缺乏患者健康狀態(tài)及運(yùn)動能力［18-20］。

2 心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果的影響因素

有Meta分析結(jié)果顯示，靜脈補(bǔ)充鐵劑能改善射血分?jǐn)?shù)降低的心力衰竭（heart failure with reduced ejection fraction，HFrEF）合并鐵缺乏患者的運(yùn)動能力和生活質(zhì)量，明顯降低患者因心力衰竭住院率，縮短患者因心力衰竭首次住院時(shí)間，但無論靜脈還是口服補(bǔ)充鐵劑都不能明顯降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)［21-23］。一項(xiàng)間接比較靜脈鐵劑與口服鐵劑療效的網(wǎng)狀Meta分析結(jié)果顯示，基于目前研究，心力衰竭患者靜脈補(bǔ)鐵療效優(yōu)于口服補(bǔ)鐵［24］。鐵劑類型、補(bǔ)鐵方案（補(bǔ)鐵劑量、治療時(shí)間）、補(bǔ)鐵途徑、患者鐵缺乏程度等因素均可能影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果。患者疾病特征、研究設(shè)計(jì)、樣本量等因素均會影響研究結(jié)論的可靠性。

2.1 鐵劑類型對心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果的影響 羧基麥芽糖鐵能使HFrEF合并鐵缺乏患者臨床獲益。AFFIRM-AHF研究主要探討了靜脈注射羧基麥芽糖鐵對因急性心力衰竭入院的鐵缺乏患者住院和死亡率的影響，結(jié)果顯示，急性心力衰竭發(fā)作后癥狀穩(wěn)定的HFrEF患者靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵后其生活質(zhì)量明顯改善，因心力衰竭入院風(fēng)險(xiǎn)下降［10］。CONFIRM-HF、FAIR-HF、EFFECT-HF研究顯示，慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵可改善其運(yùn)動能力、心力衰竭癥狀及生活質(zhì)量［9，17，25］，降低因心力衰竭惡化住院風(fēng)險(xiǎn)［17］。上述研究均為大樣本量的隨機(jī)對照試驗(yàn)（randomized controlled trials，RCT），研究樣本量最少為172例［9］，最多為1 132例［6］，循證證據(jù)強(qiáng)，是歐洲心臟病協(xié)會指南［1］推薦HFrEF合并鐵缺乏患者靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵的主要依據(jù)。但目前臨床研究均未發(fā)現(xiàn)羧基麥芽糖鐵能單獨(dú)降低HFrEF合并鐵缺乏患者心血管疾病死亡風(fēng)險(xiǎn)［6，9，17，25］，原因可能與研究隨訪時(shí)間較短、患者死亡率較低導(dǎo)致難以發(fā)現(xiàn)補(bǔ)鐵生存獲益有關(guān)，有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等靜脈鐵劑對心力衰竭合并鐵缺乏患者的治療作用尚有爭議。一項(xiàng)含40例患者的小樣本量RCT顯示，靜脈補(bǔ)充異麥芽糖鐵能夠改善慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜息呼吸頻率、運(yùn)動后博格評分［13］。靜脈補(bǔ)充葡萄糖酸鈉鐵并不能降低急性心力衰竭合并鐵缺乏患者因心力衰竭入院及死亡風(fēng)險(xiǎn)［11，26］。急性心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補(bǔ)充蔗糖鐵后，1年再入院率及死亡率均無改善［27］。需要注意的是，異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等相關(guān)臨床研究較少，多數(shù)研究屬于回顧性分析，混雜因素較多，且研究樣本量相對較小。因此，上述鐵劑對心力衰竭合并鐵缺乏患者的具體療效有待大樣本量的高質(zhì)量研究予以明確。

2.2 補(bǔ)鐵方案對心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果的影響 補(bǔ)鐵劑量、治療時(shí)間等因素也影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果。AFFIRM-AHF與CONFIRM-HF研究中患者平均補(bǔ)鐵總劑量分別為1 352、1 500 mg，最長補(bǔ)鐵治療時(shí)間分別為24、36周，補(bǔ)鐵后心力衰竭合并鐵缺乏患者生活質(zhì)量明顯改善，因心力衰竭入院風(fēng)險(xiǎn)明顯下降［6，17］。而兩項(xiàng)葡萄糖酸鈉鐵研究中，患者補(bǔ)鐵總劑量分別為125、853 mg，補(bǔ)鐵治療時(shí)間分別為2、4 d，補(bǔ)鐵后患者因心力衰竭入院風(fēng)險(xiǎn)并無明顯改善［11，26］。提示除鐵劑類型外，補(bǔ)鐵劑量、補(bǔ)鐵治療時(shí)間等因素可能與患者臨床獲益程度有關(guān)。葡萄糖酸鈉鐵陰性結(jié)果可能與研究中患者補(bǔ)鐵量較少、補(bǔ)鐵治療時(shí)間較短等因素有關(guān)［11，26］。但兩項(xiàng)研究均為回顧性研究，研究樣本量較小，證據(jù)級別偏低，確切結(jié)論有待高質(zhì)量研究進(jìn)一步驗(yàn)證。CHARLES-EDWARDS等［13］研究顯示，補(bǔ)充高劑量鐵劑（1 155 mg）的慢性心力衰竭合并鐵缺乏患者磷酸肌酸恢復(fù)速度要快于補(bǔ)充低劑量鐵劑（680 mg）患者。MARTENS等［28］研究也顯示，補(bǔ)鐵劑量不足與HFrEF合并鐵缺乏患者癥狀改善不明顯有關(guān)。

2.3 補(bǔ)鐵途徑對心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果的影響 補(bǔ)鐵途徑也影響心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果，其主要包含靜脈補(bǔ)充或口服，臨床上缺鐵性疾病一般以口服作為補(bǔ)鐵的首選途徑。IRONOUT-HF研究中HFrEF患者口服多糖鐵150 mg，2次/d，共16周，發(fā)現(xiàn)高劑量口服鐵劑（33.6 g）并不能有效改善患者6 min步行距離、堪薩斯城心肌病（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire，KCCQ）評分等指標(biāo)［29］。據(jù)此，目前歐洲心臟病協(xié)會指南［1］不推薦心力衰竭合并鐵缺乏患者口服補(bǔ)鐵，而應(yīng)采取靜脈補(bǔ)鐵途徑。IRONOUT-HF研究［29］陰性結(jié)果原因可能是多數(shù)患者對口服多糖鐵的吸收能力有限，鐵缺乏改善程度較少；口服多糖鐵后Tsat水平明顯升高的一部分患者KCCQ評分也明顯改善驗(yàn)證了上述觀點(diǎn)。隨著高生物利用度新型口服鐵制劑的出現(xiàn)，這種情況有望得到改善。KARAVIDAS等［30］研究顯示，新型口服鐵劑Sucrosomial?能明顯改善HFrEF合并鐵缺乏患者的運(yùn)動能力及生活質(zhì)量，從而為心力衰竭合并鐵缺乏患者提供了除靜脈補(bǔ)鐵途徑之外的一種方便的補(bǔ)鐵途徑。

2.4 鐵缺乏程度對心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療效果的影響 鐵缺乏與心力衰竭患者健康狀態(tài)差及運(yùn)動耐受下降有關(guān)。因此理論上鐵缺乏程度越嚴(yán)重的心力衰竭患者，越能從補(bǔ)鐵治療中獲益。MARTENS等［19］研究顯示，靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵后，基線Tsat＜20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者左心室射血分?jǐn)?shù)改善明顯優(yōu)于基線Tsat≥20%的患者。一項(xiàng)薈萃分析及AFFIRM-AHF研究亦顯示，基線Tsat＜20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵后，因心力衰竭住院及心血管疾病死亡綜合事件風(fēng)險(xiǎn)明顯下降，而基線Tsat≥20%的心力衰竭合并鐵缺乏患者未能從補(bǔ)鐵治療中獲益［6，31］。

血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴Tsat＜20%是目前診斷心力衰竭患者合并鐵缺乏常用的診斷標(biāo)準(zhǔn)［1-2］。但鐵蛋白作為一種急性時(shí)相反應(yīng)蛋白，易受炎癥等因素影響。一項(xiàng)比較“血清鐵蛋白＜100 μg/L或血清鐵蛋白為100～299 μg/L伴Tsat＜20%”與“Tsat＜20%”的兩種不同鐵缺乏診斷標(biāo)準(zhǔn)對心力衰竭患者預(yù)后意義的研究顯示，鐵缺乏定義為Tsat＜20%對心力衰竭患者的預(yù)后指導(dǎo)意義更大［32］。一項(xiàng)以骨髓鐵染色作為“金標(biāo)準(zhǔn)”的研究亦顯示，以Tsat＜20%為標(biāo)準(zhǔn)診斷心力衰竭患者合并鐵缺乏更為準(zhǔn)確［33］。因此，如何更全面、客觀地評價(jià)心力衰竭患者鐵缺乏程度有待進(jìn)一步明確。

3 補(bǔ)鐵治療心力衰竭合并鐵缺乏患者的安全性

目前指南推薦，心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療方式以靜脈補(bǔ)充為主［1-2］。靜脈補(bǔ)鐵最令人擔(dān)心的不良反應(yīng)是過敏反應(yīng)，但極為罕見，鐵過敏反應(yīng)與早期鐵劑配方中的高分子量右旋糖酐鐵有關(guān)，目前相關(guān)鐵劑已不再使用［34］。研究顯示，靜脈注射鐵劑可能的不良反應(yīng)有低磷血癥、感染風(fēng)險(xiǎn)增加［35-36］。此外，由于機(jī)體主要通過十二指腸、空腸上端的腸上皮細(xì)胞調(diào)節(jié)鐵吸收來維持體內(nèi)鐵穩(wěn)態(tài)，并沒有高效的鐵排泄機(jī)制，靜脈直接注射過量鐵有可能引起活性氧生成，造成細(xì)胞損傷，還有導(dǎo)致鐵超載性心肌病的可能［37］，但這種情況多見于需長期、多次輸血的血液系統(tǒng)疾病患者。口服鐵劑常見的輕微不良反應(yīng)是惡心、嘔吐、腹脹、便秘等胃腸道不適。目前心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵相關(guān)臨床研究顯示，補(bǔ)鐵治療并未增加心力衰竭合并鐵缺乏患者過敏、低磷血癥、感染、鐵超載性心肌病等不良事件發(fā)生率［6，9，13，17］，提示補(bǔ)鐵治療對心力衰竭合并鐵缺乏患者是安全的。

4 小結(jié)與展望

鐵缺乏是心力衰竭患者常見的一種共患疾病，能引起患者運(yùn)動能力、生活質(zhì)量下降，住院及死亡風(fēng)險(xiǎn)增加。補(bǔ)鐵治療可通過改善骨骼肌、心肌細(xì)胞線粒體功能及能量代謝情況，改善患者心力衰竭癥狀、運(yùn)動能力及生活質(zhì)量，明顯降低患者因心力衰竭住院風(fēng)險(xiǎn)，但其能否降低患者死亡風(fēng)險(xiǎn)有待長期隨訪的高質(zhì)量研究進(jìn)一步予以明確。鐵劑類型、補(bǔ)鐵劑量、補(bǔ)鐵治療時(shí)間、補(bǔ)鐵途徑、鐵缺乏程度等因素均能影響患者補(bǔ)鐵治療效果。靜脈補(bǔ)充羧基麥芽糖鐵能夠使HFrEF合并鐵缺乏患者獲益且目前循證證據(jù)等級較高。異麥芽糖鐵、葡萄糖酸鈉鐵、蔗糖鐵等鐵劑的療效尚有爭議，有些鐵劑未能使心力衰竭患者獲益的原因可能與補(bǔ)鐵劑量或生物利用度較低有關(guān)，但有待進(jìn)一步驗(yàn)證。傳統(tǒng)口服鐵劑吸收能力有限，新型高生物利用度口服鐵劑有望為心力衰竭合并鐵缺乏患者提供一種更便捷的補(bǔ)鐵途徑。鐵缺乏程度嚴(yán)重的患者理論上能從補(bǔ)鐵治療中獲益更多，但如何精確評估心力衰竭患者鐵缺乏程度有待進(jìn)一步探討。此外，目前心力衰竭合并鐵缺乏患者補(bǔ)鐵治療多集中在HFrEF領(lǐng)域，鐵缺乏對射血分?jǐn)?shù)保留型心力衰竭患者預(yù)后的影響及補(bǔ)鐵治療能否使其獲益目前相關(guān)研究相對少，且循證證據(jù)級別較低［8，11，27，32，38］，因此有待高質(zhì)量研究予以明確。

作者貢獻(xiàn)：亓琳、程菲進(jìn)行文章的構(gòu)思、設(shè)計(jì)及可行性分析，論文及英文的修訂，并負(fù)責(zé)文章的質(zhì)量控制及審校；蘇南南、張瑞、秦浙學(xué)進(jìn)行文獻(xiàn)/資料收集、整理；程菲對文章整體負(fù)責(zé)，監(jiān)督管理。

本文無利益沖突。