三七總皂苷抗腫瘤作用的研究進展

公為亮，莊海濤

(臨沂市中心醫院藥學部，山東 沂水 276400)

三七是五加科植物三七的干燥根和根莖，性溫，味甘、微苦，具有散瘀止血、消腫定痛的功效，主要用于治療咯血、吐血、衄血、便血以及外傷出血、跌撲腫痛等[1]。三七總皂苷(panax notoginseng saponins，PNS)是從三七根中提取的有效活性物質，在三七中的含量高達12%[2]。其中人參皂苷Rb1、Re、Rg1和三七皂苷R1這4種成分在PNS中的含量分別為30%、2.5%、20%和2.5%，人參皂苷Rb1屬原人參二醇型皂苷，人參皂苷Re、Rg1和三七皂苷R1屬原人參三醇型皂苷成分[3]。目前上市的PNS制劑有血栓通、血塞通、田七人參總皂苷等。PNS具有非常廣泛的藥理活性，如擴張血管、抗動脈粥樣硬化、改善心肌細胞損傷、改善腦部供血、保護腦損傷、調節血脂、抗血小板凝集、調節免疫和清除自由基等作用，廣泛用于治療用于腦血管病后遺癥、冠心病及心絞痛等疾病[4-7]。近年來的研究發現，PNS還具有抗腫瘤作用，對血液系統腫瘤、消化系統腫瘤、婦科腫瘤等具有較好的抑制作用[8]。作者通過查閱有關文獻，對PNS的抗腫瘤作用做一綜述。

1 血液系統腫瘤

1.1 白血病 南虎松等[9]研究了三七皂苷R1對CD34+人急性髓系白血病(AML)細胞的影響，發現三七皂苷R1對CD34+人AML細胞有明顯的增殖抑制作用，并隨著濃度的增加和時間的延長抑制作用也增強。吳曉莉等[10]也研究了三七皂苷R1對白血病細胞株HL-60的作用，結果提示可顯著誘導HL-60細胞凋亡，其作用機制可能是通過線粒體通路促進細胞的凋亡。而在更早時間，李玉云等[11]還觀察了柔紅霉素與PNS聯合應對K562細胞的作用，發現PNS能夠增強柔紅霉素對K562細胞的抗增殖作用。作用機制與促進K562細胞凋亡，降低K562細胞哺乳動物雷帕霉素靶蛋白(mTOR)信號通路活性有關。以上研究為臨床治療白血病提供了實驗依據，PNS可以作為治療白血病的輔助用藥。

1.2 多發性骨髓瘤 張倩倩等[12]研究了PNS對人骨髓瘤細胞U266的影響，發現PNS可抑制U266細胞增殖、促進其凋亡。機制與地西他濱相似，可抑制調控蛋白NF-κB表達，結果還發現高濃度的PNS作用效果可以達到甚至超過地西他濱對多發性骨髓瘤的抑制作用。王琦俠等[13]也研究了PNS對多發性骨髓瘤RPMI8226細胞增殖的抑制作用,并觀察PNS與阿霉素聯用，是否具有協同效應。結果發現PNS可抑制RPMI8226細胞的增殖，并呈劑量依賴性，當聯合阿霉素時，具有協同效應。作用機制為通過下調Bcl-2 在轉錄水平的表達，并上調Bax實現的。

1.3 癌性貧血 腫瘤相關性貧血是腫瘤患者的常見并發癥之一，原因復雜，目前認為癌性貧血的發生與促紅細胞生成素(EPO)血清水平的降低和EPO功能抑制有重要關系。高于生理水平的EPO能有效加速紅系造血的速度，對于紅細胞形成早期的祖細胞有特異性刺激作用，這是重組人紅細胞生成素(rHuEPO)治療癌性貧血的主要機制。張濟周等[14]研究了PNS對癌性貧血的影響，將60例癌性貧血患者隨機分為PNS治療組、力蜚能(多糖鐵復合物膠囊)治療組和益比奧(重組人促紅素注射液)治療組，每組20例。結果表明PNS組的治療效果高于力蜚能組，但與益比奧組比較效果不明顯。張濟周等[15]研究還發現PNS通過刺激EPO在癌性貧血氣血兩虛型患者中高表達，使患者體內血紅蛋白升高，對癌性貧血氣血兩虛型患者有治療作用。以上研究表明，PNS治療癌性貧血機制可能與其對癌性貧血患者體內EPO有正向調節作用，使 EPO濃度升高有關。

2 消化系統腫瘤

2.1 胃癌 高曉會等[16]研究了PNS對胃癌SGC-7901細胞Bcl-2基因和Bax基因表達的影響，發現應用PNS后胃癌細胞Bcl-2基因的表達受到明顯抑制，而Bax基因的表達則明顯上調。Bax基因則是Bcl-2基因的拮抗基因，與Bcl-2基因功能相反，它促進細胞凋亡。石維娜等[17]通過CCK8方法、Transwell侵襲實驗研究了PNS對胃癌細胞系增殖能力、侵襲能力的影響，結果PNS可以顯著抑制胃癌細胞系的增殖、侵襲、遷移能力,并誘導胃癌細胞系發生凋亡，其機制是PNS在胃癌細胞內可以抑制WNT/β-catenin通路，從而提示其可能是一種治療胃癌的新藥物。

2.2 肝癌 梁麗英等[18]研究了PNS對體外培養的BEL-7404人肝癌細胞的作用，結果顯示PNS能降低BEL-7404細胞線粒體膜電位,活化caspase-9后激活凋亡因子caspase-3而導致細胞凋亡。劉靜等[19]實驗研究表明，PNS具有通過抑制 HepG2 細胞生長，抑制HepG2 細胞侵襲，誘導抑制HepG2細胞凋亡而發揮抗腫瘤作用。而申文豪等[20]用轉錄測序分析證實PNS通過影響多個與腫瘤密切相關的生物學進程和信號通路，其中RBM4和NUPR1可能在PNS調控肝癌的放療和化療增敏過程中發揮著作用。

2.3 胰腺癌 胰腺癌是惡性程度很高、患者整體生存率較低的一種全身性疾病。田勁猛等[21]報道了不同濃度PNS制劑對胰腺癌細胞株(MPC)增殖都具有一定的抑制作用，呈時-效和量-效依賴關系。姚黎超等[22]以人胰腺癌PANC-1細胞為研究對象，觀察不同濃度PNS對胰腺癌細胞增殖活力的影響，結果顯示PNS可顯著抑制人胰腺癌PANC-1細胞的增殖活力，其機制可能通過上調促凋亡蛋白Bax及下調抗凋亡蛋白Bcl-2的表達來激活caspase級聯反應，從而誘導PANC-1細胞凋亡。

2.4 結腸癌 張龍江等[23]研究了人參皂苷Rg1對結腸癌的增殖抑制作用。在體外比較正常結腸細胞與結腸癌細胞在添加不同濃度的人參皂苷Rg1以后，發現人參皂苷Rg1能夠特異性抑制腫瘤細胞增殖，產生結腸癌細胞G1期阻滯，引起細胞周期改變。對結腸癌模型小鼠灌胃給予人參皂苷Rg1后發現在體內也可以抑制腫瘤的生長，且使腫瘤生長相關蛋白表達降低。王紅鈺等[24]用三七二醇皂苷對體外結腸癌細胞進行了實驗，結果顯示細胞中Cyclin D1、Bcl-2、MMP-2 表達降低，而p21、Bax、E-cadherin表達升高，提示三七二醇皂苷可上調結腸癌細胞中含WW域的氧化還原酶(WWOX)的表達，從而抑制細胞增殖、遷移、侵襲能力，促進細胞凋亡。

3 婦科腫瘤

3.1 乳腺癌 陸慧敏等[25]通過研究PNS中、高劑量組對乳腺癌腫瘤組織中促分裂原激活的蛋白激酶的激酶1(MEKK1)/應激激活的蛋白激酶/細胞外信號調節的蛋白激酶(SAPK/Erk激酶，SEK1)/c-Jun 氨基末端激酶1(JNK1)/激活蛋白-1(AP-1)等因子的表達，提示了PNS對 4T1 乳腺癌荷瘤小鼠腫瘤模型具有抑制作用，腫瘤細胞凋亡數量隨三七總皂苷劑量的升高明顯升高；其作用機制可能與激活 MEKK1/SEK1/JNK1/AP-1 信號通路有關。李軍等[26]報道PNS能夠顯著增加三苯氧胺的抗乳腺癌作用，其機制可能與調控mTOR 信號通路有關。隨蓓蓓等[27]研究顯示PNS可降低人乳腺癌 MDA-MB-231細胞的活性，且具有時間和濃度依賴性，并具有促凋亡作用。

3.2 宮頸癌 鄒存華等[28]研究了PNS對宮頸癌Hela細胞的抑制作用，不同濃度PNS(50、100、200及400 μg·mL-1)作用于Hela細胞，分別于24、48及72 h檢測發現PNS可明顯抑制Hela細胞的生長，且隨時間延長及PNS劑量的增加抑制作用也明顯增強。作用機制可能與PNS可阻斷mTOR信號傳導通路有關。本研究提示將PNS用于宮頸癌的治療具有一定的可行性，為進一步的臨床研究提供了實驗依據。

3.3 子宮內膜癌 譚宏偉等[29]應用不同濃度的PNS分別作用于子宮內膜癌Ishikawa和HEC-1A細胞，24、48及72 h后檢測細胞增殖率、細胞侵襲能力及細胞凋亡水平等指標，結果發現PNS能顯著抑制子宮內膜癌Ishikawa和HEC-1A細胞的增殖，隨著PNS濃度的增加和作用時間的延長，抑制作用也明顯增強，另外PNS也可有效抑制Ishikawa和HEC-1A細胞的侵襲能力及VEGF表達水平。因此PNS可能通過抑制VEGF，進而影響子宮內膜癌細胞的增殖、遷移和凋亡。本研究為子宮內膜癌的治療提供了一條新思路。

4 其他系統的腫瘤

4.1 黑色素瘤 李元青等[30]在小鼠黑色素瘤(B16)動物模型中觀察到三七主要活性成分Rh2和Rg3具有抑制瘤細胞生長的作用。盧曉燕等[31]研究了PNS抑制黑色素瘤A375細胞增殖的作用，發現PNS可呈時間和濃度依賴性抑制細胞增殖，PNS處理48 h后的A375細胞凋亡率、Bax蛋白和E-鈣黏蛋白mRNA表達均顯著升高，Bcl-2蛋白及波形蛋白及N-鈣黏蛋白mRNA表達顯著降低。這表明PNS具有抑制黑色素瘤A375細胞增殖、誘導凋亡、抑制EMT等作用，其機制可能與PNS抑制PI3K/Akt信號通路的激活有關。

4.2 肺癌 龔春香等[32]研究了PNS對人肺腺癌A549的影響與機制，對體外培養的肺腺癌A549細胞，經不同濃度的PNS處理，采用Transwell細胞侵襲實驗檢測其侵襲能力及對基質金屬蛋白酶(MMP)的表達，發現PNS具有顯著抑制肺癌A549細胞侵襲轉移能力，顯著抑制A549細胞MMP-2及MMP-9的mRNA及蛋白表達，并顯著促進miRNA-379-5p表達的作用。其機制與其抑制腫瘤MMP-2及MMP-9表達有關，而其對MMP-2及MMP-9表達的抑制可能與其促進miRNA-379-5p表達有關。

4.3 前列腺癌 倪曉辰等[33]研究了PNS對體外培養的人前列腺癌PC-3細胞株的影響，用不同濃度的PNS處理PC-3細胞株，對照組細胞用生理鹽水進行處理。然后檢測PC-3細胞增殖情況，細胞凋亡，VCAM-1及基質金屬蛋白酶-2等指標。結果發現PNS可抑制前列腺癌PC-3細胞的增殖和遷移，且隨PNS劑量的增加，抑制效果逐漸增強，機制與下調血管細胞間黏附分子-1及基質金屬蛋白酶-2等有關。劉德果等[34]也預測了淫羊藿-三七配伍治療前列腺癌的關鍵靶點和相關信號通路，顯示三七能夠通過促進細胞凋亡、抑制腫瘤細胞增殖、降低內分泌抵抗、殺傷腫瘤細胞以及抑制腫瘤血管生成等途徑發揮抗腫瘤作用。

4.4 神經膠質瘤 孫樹凱等[35]以膠質瘤細胞系U251和U87為靶點，研究了PNS對膠質瘤細胞的影響。將U251和U87細胞各分為對照組和PNS組，然后檢測細胞增殖水平、遷移能力及細胞凋亡水平等指標的變化情況，發現PNS能夠抑制U251和U87細胞的增殖和遷移,并能夠促進細胞凋亡，作用機制可能與抑制PI3K-Akt-mTOR信號通路有關。該研究為神經膠質瘤的治療提供了新的思路，為PNS 的臨床應用提供了理論依據。

綜上所述，PNS具有良好的抗腫瘤作用，通過抑制腫瘤細胞增殖，調節細胞凋亡，改善癌性貧血，抗腫瘤侵襲和轉移及逆轉多藥耐藥等多種機制，對白血病、骨髓瘤、胃癌、肝癌、胰腺癌、結腸癌、乳腺癌、宮頸癌、子宮內膜癌、黑色素瘤、肺癌、前列腺癌及神經膠質瘤等呈現較強的抑制作用，因此，PNS在腫瘤的治療中具有廣闊的應用前景。