奧曲肽輔助治療乙型肝炎病毒相關肝癌患者的療效分析

卓亞，游焜，朱斌#，魏曉霞，吳虹杰

新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院1感染科，2肝膽外科，河南 新鄉(xiāng) 453100

原發(fā)性肝癌是常見的消化系統(tǒng)惡性腫瘤之一，由于其早期起病隱匿且患者缺乏重視、就診不及時，確診時多為中晚期，病死率較高。流行病學調查顯示，全球范圍內(nèi)每年新增肝癌患者約84萬例，而死亡患者達78萬例[1]。研究表明，乙型肝炎病毒（hepatitis B virus，HBV）感染與肝癌的發(fā)生、發(fā)展、轉移以及肝癌導致的死亡密切相關，與普通人群相比，HBV陽性人群肝癌的發(fā)病風險增高約25倍[2]。生長抑素可有效抑制腫瘤細胞增殖并促進腫瘤細胞凋亡，近年來逐漸應用于肝癌的治療[3]。奧曲肽是生長抑素類似物，臨床中應用其治療胰腺癌、胃癌、宮頸癌均取得了較好療效[4]。然而奧曲肽治療HBV相關肝癌的臨床效果及其不良反應仍需進一步探究。本研究探討奧曲肽輔助治療HBV相關肝癌患者的臨床療效，現(xiàn)報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

選取2018年1月至2020年1月新鄉(xiāng)醫(yī)學院第一附屬醫(yī)院收治的HBV相關肝癌患者。納入標準：①符合《原發(fā)性肝癌的臨床診斷與分期標準》[5]中原發(fā)性肝癌的診斷標準；②合并HBV感染；③臨床資料完整。排除標準：①合并心、腎等重要臟器相關疾病；②入院前4周內(nèi)接受過介入治療或12個月內(nèi)接受過全身性輔助化療；③繼發(fā)性肝癌，或肝臟病變體積已超過全部肝臟的4/5；④生命體征失平穩(wěn)，生存期＜3個月[6]。依據(jù)納入和排除標準，本研究共納入106例患者。依據(jù)治療方法的不同將患者分為對照組與觀察組，每組53例。兩組患者均接受常規(guī)支持治療，對照組患者采取奧沙利鉑+亞葉酸鈣+5-氟尿嘧啶（FOLFOX）方案化療，觀察組患者在對照組的基礎上接受奧曲肽輔助治療。兩組患者的性別、年齡、基礎疾病、肝功能Child-Pugh分級、腫瘤分型、TNM分期比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）（表1），具有可比性。本研究經(jīng)醫(yī)院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

表1 兩組患者的臨床特征

1.2 治療方法

兩組患者均接受常規(guī)支持治療，包括護肝藥物、糾正貧血及凝血功能障礙、改善低蛋白血癥，同時給予營養(yǎng)支持及利尿劑等。對照組患者采取FOLFOX 方案化療：第 1、8天，85 mg/m2奧沙利鉑，靜脈滴注；第1～5天，200 mg/m2亞葉酸鈣聯(lián)合400 mg/m25-氟尿嘧啶，靜脈滴注。21天為1個周期，共治療6個周期。

觀察組患者在對照組的基礎上接受奧曲肽治療。將0.2 mg奧曲肽加入到100 ml 5%葡萄糖注射液中，靜脈滴注，每天2次，21天為1個周期，共治療6個周期。

1.3 觀察指標及評價標準

1.3.1 臨床療效 采用實體瘤療效評價標準（response evaluation criteria in solid tumor，RECIST）[7]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解（complete response，CR）：所有腫瘤病灶均消失；部分緩解（partial response，PR）：靶病灶最大徑之和減少≥30%；疾病穩(wěn)定（stable disease，SD）：靶病灶最大徑之和減少＜30%或增加＜20%；疾病進展（progressive disease，PD）：靶病灶最大徑之和增加≥20%，或出現(xiàn)新發(fā)病灶。疾病控制率=（CR+PR+SD）例數(shù)/總例數(shù)×100%。

1.3.2 功能狀態(tài) 采用卡氏功能狀態(tài)（Karnofsky performance status，KPS）評分[8]評價兩組患者的功能狀態(tài)。記錄治療前后兩組患者的KPS評分，治療后KPS評分增加≥10分判定為功能狀態(tài)提高，治療后KPS評分增加＜10分或下降≤10分判定為功能狀態(tài)穩(wěn)定，治療后KPS評分下降＞10分判定為功能狀態(tài)降低。

1.3.3 生存情況 對所有患者進行電話或門診隨訪，隨訪時間為1年，比較兩組患者化療結束后的1年生存率。

1.3.4 不良反應發(fā)生情況 依據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）制定的常見抗腫瘤藥物不良反應評價標準[9]評價兩組患者的不良反應，包括白細胞減少、胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性、過敏反應、手足綜合征以及肝功能不全。

1.4 統(tǒng)計學方法

采用SPSS 22.0軟件對-數(shù)據(jù)進行統(tǒng)計分析。計量資料以均數(shù)±標準差（±s）表示，組間比較采用t檢驗；計數(shù)資料以例數(shù)和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統(tǒng)計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

治療后，觀察組患者的疾病控制率為73.58%（39/53），明顯高于對照組患者的43.40%（23/53），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=10.748，P=0.005）。（表2）

表2 兩組患者的臨床療效[n（%）]*

2.2 功能狀態(tài)的比較

治療后，觀察組患者的功能狀態(tài)降低率為16.98%（9/53），明顯低于對照組患者的47.17%（25/53），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=11.770，P=0.003）。（表3）

表3 治療后兩組患者的功能狀態(tài)[n（%）]

2.3 生存情況的比較

治療后，觀察組患者的1年生存率為73.58%（39/53），明顯高于對照組患者的45.28%（24/53），差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.804，P=0.003）。

2.4 不良反應發(fā)生情況的比較

兩組患者均發(fā)生不同程度的不良反應。觀察組患者白細胞減少發(fā)生率明顯低于對照組，差異有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）；兩組患者胃腸道反應、周圍神經(jīng)毒性、過敏反應、手足綜合征、肝功能不全發(fā)生率比較，差異均無統(tǒng)計學意義（P＞0.05）。（表4）

表4 兩組患者不良反應發(fā)生情況的比較

3 討論

原發(fā)性肝癌是指發(fā)生于肝內(nèi)膽管細胞和肝細胞的腫瘤，是消化系統(tǒng)高發(fā)的惡性腫瘤之一，由于其發(fā)病初期臨床表現(xiàn)不明顯、癥狀較為隱匿、患者不重視、就診不及時等，確診時病情往往較嚴重，具有較高的病死率，其病死率居全部惡性腫瘤的第2位，僅次于肺癌[10]。原發(fā)性肝癌的誘發(fā)病因有多種，包括病毒感染、長期酗酒或吸煙、體重指數(shù)（body mass index，BMI）≥28.0 kg/m2、誤食了被黃曲霉素感染的食物、2型糖尿病等。其中，HBV或丙型肝炎病毒（hepatitis C virus，HCV）感染是誘發(fā)原發(fā)性肝癌的主要因素，HBV感染更是促使肝癌發(fā)生發(fā)展甚至引起患者死亡的首要原因[11]。慢性HBV感染是嚴重威脅人類健康的常見傳染病之一，在全球范圍內(nèi)，約2.5億人為乙型肝炎病毒表面抗原（hepatitis B virus surface antigen，HBsAg）攜帶者，同時中國每年約有30萬人因HBV引起的肝硬化或肝癌死亡[12]。研究證實，HBV DNA高載量是HBV相關肝癌發(fā)病的危險因素之一，在所有肝癌患者中，由HBV感染導致的原發(fā)性肝癌患者約占80%[13]。

目前臨床中針對原發(fā)性肝癌多采用索拉非尼等抗腫瘤藥物治療、局部消融治療、經(jīng)導管動脈栓塞 化 療（transcatheter arterial chemoembolization，TACE）以及肝臟切除、肝移植等手術治療[14]。原發(fā)性肝癌的發(fā)生發(fā)展是病毒感染、基因、環(huán)境因素及生活習慣等多種因素相互作用的結果，肝移植是最徹底的治療方法，可有效治療腫瘤病變和潛在的肝硬化等肝病，然而由于供體難以匹配等原因，患者的治療往往受限。射頻消融術應用于早期原發(fā)性肝癌也可取得較好的療效，但往往受腫瘤體積、形態(tài)以及位置等因素制約[15]。TACE是介入療法的一種，適用的病程階段較廣泛，可用于過渡治療或姑息治療，通過動脈內(nèi)輸注細胞毒性藥物并栓塞血管，誘發(fā)持續(xù)的細胞毒性反應并阻止腫瘤區(qū)域的血液供應，進而引起癌變區(qū)域缺血性壞死，起到協(xié)同抗腫瘤作用[16]。但由于肝臟具有豐富的血供系統(tǒng)，且易形成門靜脈側支循環(huán)及微循環(huán)結構變異，TACE往往栓塞不徹底，容易引起較重的肝損傷，而且較高的復發(fā)率嚴重影響了患者預后。尤其是HBV相關肝癌患者，接受TACE治療后因應激反應、免疫應答以及其他外源性刺激等，極大可能會引起HBV再次激活，導致HBV DNA含量增加，再次引發(fā)肝臟損害[17]。相關研究證實，肝臟切除手術是提高原發(fā)性肝癌患者長期生存率的有效治療手段之一，但肝臟根治性切除術對患者圍手術期的治療要求較高。由于原發(fā)性肝癌患者常伴有不同程度的門靜脈高壓癥和肝硬化，肝功能嚴重受損并且代謝與儲存功能衰減使得患者對于手術的承受力較差，同時在手術過程中需要不同時長、不同程度地阻斷肝臟血供，殘余的部分肝臟功能尚不能代償，而且肝臟恢復血供后引發(fā)缺血再灌注損傷，導致肝臟合成凝血因子等生理功能進一步受損，進而增加了術后凝血功能障礙、腹腔及胸腔積液、電解質失衡、肝創(chuàng)面滲血甚至肝衰竭的發(fā)生風險[18]。術后并發(fā)癥的預防以及對術后風險事件的管理會影響患者的術后恢復情況及長期生存率。

目前FOLFOX方案在臨床中應用廣泛，但效果有限，且不良反應較多，患者的治療過程較為痛苦。本研究結果顯示，觀察組患者的疾病控制率和1年生存率均明顯高于對照組，差異均有統(tǒng)計學意義（P＜0.01）。可能的原因為奧曲肽是一種人工合成的生長抑素衍生物，可通過受體介導或非受體介導兩種途徑發(fā)揮抗腫瘤作用，且已被證實在上消化道出血、宮頸癌及內(nèi)分泌腫瘤等疾病中取得了良好療效[19]。奧曲肽能夠有效抑制腫瘤細胞增殖并誘導其凋亡，從而治療原發(fā)性肝癌，且具有療效好、藥效持久等優(yōu)點。王永峰等[20]研究證實奧曲肽可通過調控腫瘤細胞凋亡等途徑發(fā)揮抗腫瘤作用。不良反應方面，觀察組患者白細胞減少發(fā)生率明顯低于對照組（P＜0.01），提示奧曲肽聯(lián)合FOLFOX方案化療可有效降低白細胞減少的發(fā)生率，與李明霞[21]的研究結果一致。治療后，觀察組患者的功能狀態(tài)降低率明顯低于對照組，提示奧曲肽可通過提高治療效果、減輕不良反應等途徑促進患者病情恢復或減緩病情發(fā)展，進而改善患者的功能狀態(tài)。

綜上所述，奧曲肽輔助治療HBV相關肝癌患者可有效提高臨床療效和1年生存率，降低白細胞減少發(fā)生率，改善患者的功能狀態(tài)。