保婦康栓在宮頸癌患者中的應用效果

孫蓓，劉亞紅，劉偉娟

1陜西中醫藥大學第二附屬醫院婦科，西安 712000

2陜西省第二人民醫院婦產科，西安 710005

宮頸癌是女性生殖系統高發的惡性腫瘤，其發病率僅次于乳腺癌，居全部女性惡性腫瘤第二位[1]。宮頸癌的發生受多種因素影響，其中高危型人乳頭瘤病毒（human papilloma virus，HPV）感染是該病的主要危險因素[2]。目前，隨著醫療水平的不斷發展及醫療技術的不斷完善，宮頸癌的臨床治療已取得顯著成效，但腫瘤細胞的侵襲和轉移仍是導致患者5年生存率低的主要原因。因此，阻止或延緩腫瘤細胞侵襲和轉移是目前臨床治療宮頸癌的重要目標，也是延長患者生存期的關鍵[3]。手術是早期宮頸癌患者的首選治療方案，能夠有效切除腫瘤，獲得較為理想的預后，但術后通常需要進行輔助治療，以控制腫瘤的侵襲和轉移。化療是失去手術治療機會的宮頸癌患者的主要治療手段，也是術后主要的輔助治療手段，能夠有效延緩病情進展，延長患者的生存期，但化療藥物的不良反應比較明顯，多數患者在疾病本身的消耗下對化療的耐受性有限，進而影響化療效果[4]。因此，尋找安全性較高的藥物，并與化療藥物聯合應用可以減輕單一化療因藥物劑量過大引起的不良反應。隨著近年來中醫理論在臨床的廣泛滲透和中醫學研究的不斷深入，中醫佐治宮頸癌的方案已得到廣大醫師的認可。保婦康栓是一種婦科常用藥，具有行氣破瘀、生肌止痛之功效，臨床上用于濕熱瘀滯所致的帶下病，且無不良反應。既往研究表明，保婦康栓能夠改善局部免疫微環境，降低高危型HPV感染患者的疾病進展風險，但目前尚無保婦康栓對宮頸癌患者腫瘤細胞上皮-間充質轉化相關指標影響的研究報道[5-6]。本研究探討保婦康栓在宮頸癌患者中的應用效果，現報道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

收集2016年1月至2021年1月陜西中醫藥大學第二附屬醫院收治的宮頸癌患者的病歷資料。納入標準：①符合《宮頸癌及癌前病變規范化診療指南》[7]中宮頸癌的診斷標準，經影像學及病理學檢查確診為宮頸癌；②首次確診；③生存時間＞6個月；④對化療耐受；⑤臨床資料完整。排除標準：①合并重大精神疾病；②妊娠期或哺乳期女性；③過敏體質；④依從性差，不配合治療。依據納入和排除標準，本研究共納入88例宮頸癌患者。根據治療方式的不同將患者分為對照組（n=46）和觀察組（n=42），對照組患者予以常規化療，觀察組患者在對照組的基礎上予以保婦康栓治療。對照組患者年齡41～69歲，平均（55.68±6.80）歲；病理類型：鱗狀細胞癌25例，腺癌14例，腺鱗癌7例；臨床分期：Ⅱa期21例，Ⅱb期17例，Ⅲa期5例，Ⅲb期3例。觀察組患者年齡43～70歲，平均（56.26±7.01）歲；病理類型：鱗狀細胞癌22例，腺癌15例，腺鱗癌5例；臨床分期：Ⅱa期20例，Ⅱb期15例，Ⅲa期4例，Ⅲb期3例。兩組患者的年齡、病理類型、臨床分期比較，差異均無統計學意義（P＞0.05），具有可比性。本研究經醫院倫理委員會審批通過，所有患者均知情同意并簽署知情同意書。

1.2 治療方法

兩組患者均進行電解質平衡維持、營養支持以及常規基礎治療。對照組患者予以常規化療，化療方案：第1～3天，50 mg/m2順鉑加入1500 ml 0.9%氯化鈉注射液中，混合均勻后靜脈滴注，持續8 h；第1天，140 mg/m2紫杉醇加入500 ml 0.9%氯化鈉注射液中，混合均勻后靜脈滴注。21天為1個療程，共治療1個療程。

觀察組患者在對照組的基礎上予以保婦康栓治療。每晚睡前用外用洗劑清洗外陰后使用一次性指套將保婦康栓置入陰道深部，每次1粒，每晚1次，21天為1個療程。兩組患者均于3周后觀察效果及相關指標。

1.3 觀察指標及評價標準

①臨床療效：采用世界衛生組織實體瘤療效評價標準[8]評價兩組患者的臨床療效。完全緩解：腫瘤病灶完全消失；部分緩解：腫瘤體積縮小50%及以上；疾病穩定：腫瘤體積縮小＜50%或增大＜25%；疾病進展：腫瘤體積增大25%及以上或出現新病灶。總有效率=（完全緩解+部分緩解）例數/總例數×100%。②腫瘤細胞上皮-間充質轉化相關指標：分別于治療前后采集所有患者的腫瘤組織切片，提取各組織樣本的RNA后，反轉錄生成cDNA，采用熒光定量聚合酶鏈反應（polymerase chain reaction，PCR）檢測波形蛋白（vimentin）、神經鈣黏素（N-cadherin）、上皮鈣黏素（E-cadherin）、α-聯蛋白（αcatenin）mRNA表達水平。③輔助性T細胞1（helper T cell 1，Th1）/輔助性 T 細胞 2（helper T cell 2，Th2）細胞因子：分別于治療前及治療后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘靜脈血5 ml，2500 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80℃冰箱中保存備用。采用酶聯免疫吸附試驗檢測白細胞介素-4（interleukin-4，IL-4）、白細胞介素-6（interleukin-6，IL-6）、白細胞介素-2（interleukin-2，IL-2）以及γ干擾素（interferon-γ，INF-γ）水平。④免疫功能：分別于治療前及治療后次日清晨采集所有患者的空腹外周肘靜脈血5 ml，2500 r/min離心10 min，取上層血清，置于-80℃冰箱中保存備用。應用流式細胞術檢測外周血CD3+、CD4+、CD8+水平，并計算CD4+/CD8+。⑤不良反應：比較兩組患者的不良反應發生情況，包括胃腸道反應、脫發、白細胞減少。

1.4 統計學分析

采用SPSS 22.0軟件對數據進行統計分析，計量資料以均數±標準差（±s）表示，組間比較采用兩獨立樣本t檢驗，組內比較采用配對t檢驗；計數資料以例數和率（%）表示，組間比較采用χ2檢驗。以P＜0.05為差異有統計學意義。

2 結果

2.1 臨床療效的比較

觀察組患者的總有效率為69.05%（29/42），高于對照組患者的45.65%（21/46），差異有統計學意義（χ2=4.898，P=0.027）。（表1）

表1 兩組患者的臨床療效

2.2 腫瘤細胞上皮-間充質轉化相關指標的比較

治療前，兩組患者的 vimentin、N-cadherin、E-cadherin、α-catenin mRNA表達水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的vimentin、N-cadherin mRNA表達水平均明顯低于對照組，E-cadherin、α-catenin mRNA表達水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。（表2）

表2 治療前后兩組患者腫瘤細胞上皮-間充質轉化相關指標的比較

2.3 Th1/Th2細胞因子水平的比較

治療前，兩組患者的IL-4、IL-6、IL-2、INF-γ水平比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，兩組患者的IL-4、IL-6水平均低于本組治療前，IL-2、INF-γ水平均高于本組治療前，觀察組患者的IL-4、IL-6水平均低于對照組，IL-2、INF-γ水平均高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表3）

表3 治療前后兩組患者Th1/Th2細胞因子水平的比較

2.4 免疫功能指標的比較

治療前，兩組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）。治療后，對照組患者的 CD3+、CD4+、CD8+水平及CD4+/CD8+與治療前比較，差異均無統計學意義（P＞0.05）；治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均高于治療前，CD8+水平低于治療前，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及 CD4+/CD8+均高于對照組，CD8+水平低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.05）。（表4）

表4 治療前后兩組患者免疫功能指標的比較

2.5 不良反應發生情況的比較

兩組患者的不良反應均較輕微，經對癥治療后均有所改善。觀察組患者的不良反應總發生率為14.29%（6/42），與對照組患者的21.74%（10/46）比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。（表5）

表5 兩組患者的不良反應發生情況

3 討論

宮頸癌是多發于育齡期女性的惡性腫瘤之一，具有發病率高、病死率高的特點。臨床研究表明，宮頸癌的發生與宮頸糜爛、宮頸息肉、宮頸腺囊腫、宮頸上皮內瘤變等常見的宮頸疾病息息相關，也與不良飲食習慣及不潔性行為有關[9-10]。近年來，隨著人們生活及飲食習慣的改變，宮頸癌的發病率呈逐年上升趨勢，且發病群體逐漸趨于年輕化，嚴重威脅廣大女性的身體健康，也給社會和家庭造成了沉重的負擔[11]。臨床研究表明，上皮-間充質轉化是惡性腫瘤細胞運動、侵襲能力的重要體現，是惡性腫瘤發展中的重要環節[12-13]。E-cadherin、α-catenin等上皮表型分子是介導上皮細胞組織黏附、阻斷細胞向周圍組織運動和遷移的上皮-間充質轉化相關因子，在宮頸癌的發生和發展過程中通常呈低表達；vi-mentin、N-cadherin等上皮表型分子可導致上皮-間充質轉化，使細胞間的極性和黏附性降低，導致腫瘤細胞脫離局部組織向周圍組織運動、遷移，最終促進宮頸癌細胞浸潤和轉移，在宮頸癌的疾病進展過程中通常呈高表達[14-15]。因此，調控上皮-間充質轉化過程對于控制宮頸癌的疾病進展意義重大。

保婦康栓是在傳統中醫理論下研制而成的中藥制劑，其良好的抗炎、抗菌、增強免疫力功效受到臨床醫師的廣泛關注[16]。目前，臨床上已有大量保婦康栓治療宮頸癌的研究報道，但關于保婦康栓對上皮-間充質轉化過程的調控作用尚無研究報道。因此，本研究探討保婦康栓對宮頸癌患者腫瘤細胞上皮-間充質轉化相關指標的影響。結果顯示，治療后，觀察組患者的vimentin、N-cadherin mRNA表達水平均明顯低于對照組，E-cadherin、α-catenin mRNA表達水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示保婦康栓具有抑制腫瘤細胞上皮-間充質轉化的作用。可能原因為保婦康栓的主要成分之一是莪術油，其有效成分β-欖香烯、莪術酮及莪術醇等能夠抑制HPV增殖，阻斷病毒對上皮細胞的刺激作用，延緩疾病進展，從而抑制上皮-間充質轉化[17]。機體正常狀況下，Th1/Th2細胞因子會保持平衡狀態以維持機體的免疫功能。IL-4、IL-6屬于Th2細胞因子，具有促進炎性反應、介導腫瘤細胞轉移和生長的作用；IL-2、IFN-γ屬于Th1細胞因子，主要介導細胞免疫過程[18-19]。本研究結果顯示，治療后，觀察組患者的IL-4、IL-6水平均明顯低于對照組，IL-2、INF-γ水平均明顯高于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01）。提示保婦康栓具有調節機體Th1/Th2細胞平衡、增強機體免疫功能的作用。本研究結果還顯示，治療后，觀察組患者的CD3+、CD4+水平及CD4+/CD8+均明顯高于對照組，CD8+水平明顯低于對照組，差異均有統計學意義（P＜0.01），進一步說明保婦康栓具有增強機體免疫功能的作用，與既往研究結果一致[20]。原因如下：保婦康栓的主要成分是莪術油及冰片，莪術油不僅具有抗炎、抗菌作用，而且對T淋巴細胞及腫瘤細胞的mRNA具有調控作用；冰片能夠止痛生肌，調節機體免疫功能，兩者均具有揮發性，能夠充分、快速發揮藥效[21]。觀察組患者的總有效率高于對照組，差異有統計學意義（P＜0.05）；兩組患者的不良反應總發生率比較，差異無統計學意義（P＞0.05）。提示保婦康栓對宮頸癌患者的療效顯著且安全性高。

綜上所述，保婦康栓治療宮頸癌患者安全有效，能夠有效延緩腫瘤細胞的上皮-間充質轉化過程，調控Th1/Th2細胞平衡，增強機體免疫功能。然而本研究為回顧性研究，樣本來源單一且數量有限，保婦康栓對宮頸癌的治療機制及效果仍需大量深入研究。